بیماران سرپایی کووید-19

0
1031

بیماران سرپایی کووید-19: درمان اولیه خطرسنجی شده به وسیله­ ی روی بعلاوه دوز کم هیدروکسی کلروکین و آزیترومایسین: یک مطالعه مجموعه موارد گذشته­ نگر

هدف از این مطالعه شرح نتایج بیماران مبتلا به بیماری کورونا ویروس 2019، (کووید-19) در شرایط غیربستری بعد از درمان­ اولیه با روی، دوز کم هیدروکسی کلروکین و آزیترومایسین (درمان سه­گانه) بسته به طبقه­بندی ریسک است. این پژوهش، یک مطالعه مجموعه کیس گذشته­نگر در طبابت پزشکان عمومی است. در کل 141 بیمار کووید-19 دارای عفونت تایید شده آزمایشگاهی، با کوروناویروس سندرم تنفسی حاد شدید 2 (SARS-CoV-2) در سال 2020 شرکت داده شدند. معیارهای اصلی بررسی پیامد، شامل تصمیم درمانی خطرسنجی­شده و نرخ بستری و مرگ ناشی از هرعلت بود. میانه 4 روز (محدوده بین چارکی (IQR) بین 3 تا 6 روز؛ موجود برای n=66/141 بیمار) بعد از شروع نشانه­ها، 141 بیمار (میانه سنی 58 سال، IQR بین 40 تا 67 سال، 73.0% مرد) نسخه درمان سه­گانه به­مدت 5 روز دریافت کردند. داده­های مرجع عمومی مستقل از 337 بیمار کووید-19 تایید شده در همان جامعه، به عنوان کنترل­های درمان نشده استفاده شدند. از 141 بیمار درمان شده، 4 مورد (2.8%) بستری شدند، که به­طورمعنی­داری (P<0.001) کمتر از 58 (15.4%) بیمار بستری از 377 بیمار بدون درمان بود (نسبت شانس (OR)=0.16؛ 95%CI بین 0.06 تا 0.5). یک بیمار (0.7%) در گروه درمان و 13 بیمار در گروه درمان نشده (3.4%) جان خود را ازدست دادند (OR=0.2؛ 95%CI بین 0.03 تا 1.5؛ p=0.12). هیچ عوارض­ جانبی قلبی مشاهده نشد. درمان مبتنی­بر طبقه­بندی ریسک بیماران غیربستری کووید-19 در سریع­ترین زمان ممکن بعد از شروع نشانه­ها، با استفاده از درمان سه­گانه شامل ترکیبی از روی با دوز کم هیدروکسی کلروکین به­طور معنی­داری با بستری شدن­های کمتر مرتبط بود.

  1. مقدمه

در دسامبر سال 2019، کوروناویروس جدید سندرم حاد تنفس شدید 2 (SARS-CoV-2) به صورت یک شیوع در ووهان، چین آغاز شد. این کوروناویروس به­ سرعت به­ صورت پاندمی در سراسر جهان پخش شد، و باعث ایجاد پنومونی بیماری کوروناویروس 19 (کووید-19)، سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS)، آسیب قلبی، آسیب کبدی و کلیوی، ترومبوز، و مرگ می­شود.

تا ژوئن سال 2020، تشخیص و درمان کووید-19 تقریبا منحصرات از چشم­انداز بستری ازجمله، بستری در مراقبت­های­ ویژه با تهویه مکانیکی بررسی شده بود. فقط یک مطالعه، ویژگی­ها و نتایج سلامت کلیدی بیماران دارای تشخیص کووید-19 را درشرایط غیربستری شرح داده است. این مساله تعجب­ آور است زیرا اغلب پشکان، مراقبت اولیه نخست بیماران کووید-19 را می­بینند. بنابراین، می­توانند نقش مهمی درتشخیص، درمان و مدیریت زودهنگام پیشرفت بیماری و پخش ویروس ایفا نمایند. این فرض با اصل استقراریافته در پزشکی، مبنی­بر این که سرعت ریشه کنی با نتایج عفونت­های تهدید کننده زندگی مرتبط است پشتیبانی می­شود.

فاز بالینی اولیه کووید-19 تاکنون تمرکز پژوهش­های چندانی نبوده است، اگرچه به­نظر زمان درمان ضدویروسی اهمیت دارد. پنجره بهینه مداخلات درمانی به­نظر قبل­از پخش عفونتی از دستگاه تنفسی فوقانی به تحتانی، و قبل­از ایجاد واکنش­های التهابی شدید است. بنابراین، تشخیص و درمان بیماران غیر بستری کووید-19 در سریع­ترین زمان ممکن، حتی صرفا براساس تشخص بالینی، یک مرحله مهم دست­کم گرفته شده؛ برای کاهش سرعت یا حتی متوقف کردن کارآمدتر پاندمی است. براساس اصول کاربرد بالینی درمان­های ضدویروسی، که درمورد ویروس آنفلوآنزا A نشان داده شده است، درمان­های ضدویروسی باید در اوایل سیرعفونت استفاده شوند.

به­دلیل نبود واکسن یا درمان­های ویژه SARS-CoV-2، کاربرد پیشنهادی داروهای ضدویروسی دیگر یک ملاحظه عملی معتبر است. یکی­از بحث برانگیزترین داروها درطول پاندمی کنونی SARS-CoV-2 داروی ضد مالاریای به­خوبی شناخته شده خوراکی هیدروکسی کلروکین (HCQ) است که به­طور روتین، در درمان بیماری­های خودایمن همچون آرتریت روماتوئید و لوپوس اریتماتوس سیستمیک (SLE) استفاده می­شود. HCQ درحال حاضر به­عنوان داروی ضروری برای SLE توسط سازمان ­بهداشت جهانی لیست شده است. HCQ با بیش از 5.6 میلیون نسخه در ایالات­متحده، 128مین داروی تجویز شده در سال 2017 بوده است. درعین حال، اولین مطالعه مشاهداتی که تاثیرات درمان سودمند HCQ به صورت مونوتراپی یا در ترکیب با آنتی­بیوتیک آزیترومایسین را نتیجه گرفت؛ فقط چند هفته بعد از شروع شیوع SARS-CoV-2 گزارش شد. همه مطالعاتی که از HCQ استفاده کردند و نتایج نسبتا متناقضی داشتند، در بیماران بستری و اغلب مریض­تر بوده­اند و یک مقاله اخیرا رد شده است. تا ژوئن سال 2020، هیچ مطالعه­ای روی بیماران غیربستری کووید-19 به درمان با HCQ در مراحل اولیه بیماری نپرداخته است.

تاثیرات ضدویروسی HCQ به­خوبی مستند شده است. همچنین مشخص شده که کلروکین و احتمالا HCQ، دارای ویژگی­های یونوفور (ionophore) روی می­باشند، که غلظت درون­سلولی روی را افزایش می­دهد. خود روی قادربه مهار فعالیت RNA پلیمراز وابسته به RNA کوروناویروس (RdRp) است. این فرضیه مطرح شده، که ممکن است روی کارآیی HCQ در درمان بیماران کووید-19 را افزایش دهد. اولین نتایج کارآزمایی بالینی در تایید این فرضیه اخیرا پیش چاپ شده­اند. با این وجود، مطالعات بسیار انجام شده با مونوتراپی یا ترکیب HCQ با آنتی­بیوتیک، آزیترومایسین تاکنون نتیجه­بخش نبوده­اند. در همه این مطالعات، HCQ بعد از 5 روز از شروع نشانه­ها زمانی استفاده شد، زمانی که بیماران بستری به احتمال زیاد به مرحله II یا III بیماری رسیده بودند. صرف­نظر از تاثیرات ضدویروسی تعیین شده، روی و ای که بسیاری بیماران کووید-19 بسته­ به همایندی­های مرضی و درمان­های دارویی مستعد کمبود روی هستند، هیچ­کدام از این مطالعات شامل استفاده از مکمل روی به صورت درمان ترکیبی نبودند.

این مطالعه اولین مجموعه موارد گذشته­نگر بیماران غیر بستری کووید-19 است؛ که به منظور نشان دادن موارد زیر انجام شد: آیا یک طبقه­بندی ریسک سرپایی ساده، امکان تصمیم­گیری درمانی سریع در مدت کوتاهی بعد­از شروع نشانه­ها را فراهم می­کند؛ و آیا درمان سه­گانه پنج روزه با روی، دوز کم HVQ، و آزیترومایسین قادربه کاهش تعداد بستری و مرگ در مقایسه با داده­های مرجع عمومی مرتبط بیماران درمان نشده می­باشد.

  1. روش­ها

2.1 شرایط

این مجموعه کیس گذشته­نگر داده­های بیماران غیربستری کووید-19، با عفونت SARS-CoV-2 تایید و درمان شده در ایالات­نیویورک ایالات­متحده، در خلال 18 مارس سال 2020، و 14 می سال 2020 را آنالیز می­کند. نتیجه بیماران درمان شده با درمان سه­گانه مشخص شده، با داده­های مرجع عمومی بیماران همان جامعه که تحت این درمان نبودند مقایسه شد.

2.2 تایید تشخیص کووید-19

تشخیص کووید-19 درصورتی تایید شد که بیمار با PCR نمونه سوآپ نازال یا فارنژیال مثبت تشخیص­ داده می­شد؛ (بیشتر تست­ها توسط Roche, Basel, Switzerland؛ 99.1% حساسیت و 99.7% اختصاصیت؛ بقیه تست­ها: DiaSorin 500 نسخه بر میلی­لیتر؛ Thermo Fisher 10 اکی والان نسخه ژنومی / واکنش؛ Seegene 1250 نسخه بر میلی­لیتر؛ Hologic: TCID50/ml: 1*10^-2) یا به­صورت گذشته­نگر با تست آشکارسازی IgG، (DiaSorin: حساسیت 97.6% (بیشتر مساوی 15 روز بعد از تشخیص)، اختصاصیت 99.2%؛ Diazyme: حساست 91.2%، اختصاصیت 97.3%) تایید شد. فقط بیمارانی که گزارش نتیجه تست مثبت داشتند در آنالیز گنجانده شدند. سنجش­های PCR تحت نظارت سازمان غذا و داروی ایالات­متحده (FDA) بدون داده­های حساسیت/اختصاصیت بالینی، به دلیل ماهیت اورژانسی پاندمی انجام شدند. فقط یک تست مثبت برای گنجاندن بیمار در آنالیز گذشته­نگر کافی بود.

2.3 بیماران

بیماران غیربستری کووید-19 متوالی با سن بالای 18 سال، در زمان تشخیص در آنالیز به­عنوان گروه درمان درنظر گرفته شدند. همه بیماران سفیدپوست بودند. بیماران فقط درصورتی نسخه درمان سه­گانه را دریافت کردند که یکی­از الزامات طبقه­بندی ریسک زیررا درطول مشاوره پزشکی در مطب یا تلفنی برآورده کرده باشند: گروه A، سن بالای 60 سال با یا بدون نشانه­های بالینی؛ گروه B، سن 60 ساله و کمتر و تنگی­ نفس (SOB)؛ یا گروه C سن 60 ساله و کمتر، دارای نشانه­های بالینی و حداقل یکی­از همایندی­های زیر: هایپرتنشن، هایپرلیپیدمی، دیابت ملیتوس، چاقی (شاخص توده بدنی 30 یا بیشتر کیلوگرم بر مترمربع)، بیماری قلبی­عروقی، نارسایی قلبی، سابقه سکته مغزی، سابقه ترومبوز ورید عمقی یا امبولیسم ریوی، آسم، بیماری ریوی انسدادی مزمن (COPD)، سایر بیماری­های ریوی، بیماری کلیه، بیماری کبدی، بیماری خودایمن یا سابقه سرطان. زنان باردار نیز درصورت وجود در این گروه قرار گرفتند.

بیماران کووید-19 تایید شده به­صورت آزمایشگاهی همان جامعه که با درمان سه­گانه شرح داده شده، درمان نشده بودند و داده­های مرتبط آن­ها، گروه کنترل درمان نشده را تشکیل داد؛ که شامل بیماران کم ریسک و پر ریسک بودند (داده­های مرجع عمومی).

2.4 رویکرد و درمان

داده­های بیماران درمان شده از پرونده­های سلامت الکترونیک سال 2020 جمع آوری شدند. ویژگی­های دموگرافیک گزارش شده توسط بیمار و سابقه پزشکی فعلی هایپرتنشن، هایپرلیپیدمی، دیابت ملیتوس، چاقی، بیماری قلبی­عروقی، نارسایی قلبی، سکته مغزی، آسم، COPD، سایر بیماری­های ریوی، بیماری کلیوی، بیماری کبدی، بیماری خودایمن، سابقه سرطان، بیماری تیروئید، اختلال روانشناختی، یا بارداری جمع­آوری شدند.

وجود نشانه­های بالینی زیردر بیماران درمان شده مستند شد: سرفه/سرفه خشک، تب، SOB، تغییر حس­ بویایی یا چشایی یا از­بین رفتن آن­ها، گلودرد، سردرد، آبریزش­ بینی/رینوره شفاف، احتقان سینوس، اسهال/استفراغ، نشانه­های سرماخوردگی، احساس مریضی، ضعف، و درد در بخش پایین پشت. درصورت گزارش تعداد روزهای شروع نشانه­ها نیز مستند شد.

علائم حیاتی زیر درصورت وجود جمع­آوری و مستند شدند: ضربان قلب (در دقیقه)، نرخ تنفسی (در دقیقه)، فشار خون سیستولی و دیاستولی (میلی­متر جیوه)، دمای بدن (درجه سانتی­گراد)، اشباع اکسیژن اندازه­گیری شده با پالس اکسیمتری (O2%)، وزن بدن (کیلوگرم) و/یا BMI.

داروهای همزمان اصلی براساس نسخه­های مراقبت اولیه فعال در زمان تشخیص مشخص، و به صورت متغیرهای دسته­ای شامل بتا-بلوکرها، مهارکننده­های آنزیم مبدل آنژیوتنسن، آنتاگونیست­های آنژیوتنسین 2، بلوکه کننده­های کانال کلسیم، هیدروکلروتیازید، استاتین­ها، برونکودیلاتورها، ضددیابت­ها، و انسولین طبقه­بندی شدند.

فقط بیماران کوود-19 تشخیص داده شده­ای که الزامات طبقه­بندی ریسک تعریف شده گروه A، B، و C را برآورده نمودند نسخه درمان سه­گانه زیر را برای 5 روز متوالی، بعلاوه مراقبت حمایتی استاندارد دریافت کردند: روی سولفات (کپسول 220 میلی­گرمی یک­باردر روز، حاوی 50 میلی­گرم روی عنصری)؛ HCQ (200 میلی­گرم دوباردر روز)؛ و آزیترومایسین (500 میلی­گرم یک­باردر روز). هیچ دوز لودینگی استفاده نشد. بیمارانی که الزامات طبقه­بندی ریسک را برآورده نکردند، استاندارد مراقبتی درمان عفونت­های شایع دستگاه تنفسی فوقانی را دریافت نمودند. بیماران درصورت داشتن منع مصرف­های شناخته شده همچون طویل شدن QT، رتینوپاتی یا کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز با HCQ درمان نشدند. به­طور معمول و براساس بهترین اقدامات ممکن، بیماران از عوارض جانبی احتمالی مرتبط با دارو آگاه شدند. رخدادهای گزارش شده؛ درصورت وجود مستند شدند.

انتخاب مکمل روی و داروها، دوز، و ترکیب استفاده شده براساس دستورالعمل­های درمانی، گزارشات مثبت از سایر کشورها همچون کره­جنوبی، اولین شواهد بالینی ظاهر شده، و اعلام پزشکان درمانگر بود.

2.5 نتایج

دو نتیجه مطالعه شد: بستری به دلیل کووید-19 در بیمارستان و مرگ ناشی از هر­علت درطول زمان فالوآپ 28 روزه، در هر دو گروه درمان شده و کنترل درمان نشده (مرجع عمومی). نتیجه بیماران کووید-19 گروه کنترل بدون­ درمان، توسط نهاد بهداشتی مسئول، گزارش گردید.

2.6 آنالیزهای آماری

فقط بیماران گروه درمان که الزامات طبقه­بندی ریسک تعریف شده را برآورده کردند و آن­هایی که حداقل یک نسخه برای HCQ با یا بدون روی به مدت 5 روز دریافت کردند در آنالیز گذشته­نگر گنجانده شده؛ و براساس آن طبقه­بندی شدند. اگر پرونده سلامت الکترونیک بیمار شامل اطلاعاتی درباره ویژگی­های بالینی نبود، فرض شد که این ویژگی­ها وجود نداشته است. درگروه داده­های مرجع عمومی، فقط بیماران کووید-19 تایید شده­ای که در شرایط عمومی مربوطه با درمان سه­گانه درمان نشده بودند، درآنالیز گنجانده شدند. برای این گروه کنترل درمان نشده، فقط داده­های نتیجه برای بستری شدن و مرگ ناشی از همه­ علل موجود بودند؛ و برای مقایسه آماری با گروه درمان استفاده شدند.

محاسبات اندازه نمونه انجام نشد. آمار توصیفی به­صورت میانه و محدوده بین چارکی (IQR) برای متغیرهای پیوسته و به­صورت درصد فروانی برای متغیرهای دسته­ای ارائه شد. برای مقایسه با نتایج سایرمطالعات، میانگین و انحراف­ معیار در­صورت نیاز محاسبه شدند. نرمال بودن توزیع متغیر­های پیوسته با آزمون شاپیرو-ویلک ارزیابی شد. آزمون student’s t دو دنباله­ای برای آنالیز پارامتری، و آزمون Wilcoxon signed-rank برای آنالیز داده­های غیر پارامتری استفاده شدند. برای محاسبه همبستگی، ضریب همبستگی point-biserial درصورت دوجزئی بودن یک متغیر استفاده شد. ارتباطات بین دو متغیر دسته­ای با آزمون X2 محاسبه شد. نسبت شانس (OR) برای مقایسه نتیجه گروه درمان با گروه کنترل درمان نشده، محاسبه شد. مقدار آلفا 0.05 سطح معنی­دار درنظر گرفته شد. داده­ها بااستفاده از مایکروسافت اکسل برای Microsoft 365 MSO (32 بیت)، Excel add-on Real Statistics، SigmaStat 4، و Sigma Plot 14.0 آنالیز شدند.

2.7 تایید مطالعه

مطالعه توسط هیئت بررسی سازمانی غرب تایید و با شماره  45 CFR § 46.104(d)(4). Ref. number: D4-Excemption-Zelenko (06-16-2020) ثبت شد. آنالیز با داده­های بیمار بدون هویت، براساس قانون حسابرسی و قابلیت حمل بیمه سلامت ایالت­متحده (HIPAA)، انجام شد. به­همین دلیل، تاریخ و محل دقیق در این مطالعه ذکر نشده است.

  1. نتایج

3.1 بیماران

مطابق با داده­های مرجع عمومی موجود، 712 بیمار کووید-19 با SARS-CoV-2 تایید شده با PCR برای جامعه مربوطه در بازه زمانی آنالیز گزارش شد. از بین 712 بیمار، 335 مورد به­صورت غیربستری در شرایط عمومی مراجعه کرده، و 127 مورد با درمان ترکیبی سه­گانه درمان شدند. از این 127 بیمار، 104 مورد معیارهای طبقه­بندی ریسک را داشته و درآنالیز گنجانده شدند (جدول 1). از 335 بیمار، 208 مورد معیارهای طبقه­بندی ریسک تعریف شده را نداشتند؛ و با استاندارد مراقبتی درمان و در خانه ریکاوری شدند. عفونت SARS-CoV-2 37 بیمار دیگر که به­صورت بالینی با کووید-19 تشخیص داده بودند، معیارهای طبقه­بندی ریسک را برآورده کرده و آن­هایی که با درمان سه­گانه درمان شده بودند در ادامه با تست IgG تایید شدند (جدول 1). این بیماران در آنالیز گنجانده شده و در کل 141 بیمار آنالیز شدند، که همگی عفونت تایید شده با PCR یا تست IgG داشتند. هیچ­کدام از این بیماران درطول فالوآپ ازدست نرفتند. نتیجه 377 بیمار کووید-19 دارای تست مثبت، اما بدون درمان به­عنوان مرجع عمومی عمل کرد (شکل 1). آنالیز 141 بیمار درگروه درمان نشان داد که همه این بیماران (100%) نسخه HCQ، 136 بیمار (95.5%) روی سولفات، و 133 بیمار (94.3%) آزیترومایسین دریافت کردند، درحالی که یک بیمار (0.7%) به­جای آن دوکسی سایکلین دریافت کرد. به­جای درمان سه­گانه، 1 بیمار (0.7%) گروه درمان فقط HCQ، 7 بیمار (5.0%) HCQ و روز، و 4 بیمار (2.8%) HCQ و آزیترومایسین دریافت کردند.

3.2 مشخصات پایه بیماران

جدول 2، ویژگی­های دموگرافیک و بالینی­ پایه همه 141 بیمار گروه درمان و گروه­های طبقه­بندی ریسک A، B، و C را نشان می­دهد. از 141 بیمار، 69 بیمار (48.9%) در گروه A، 48 بیمار (34.%) در گروه B، و 24 بیمار (17.0%) در گروه C بودند. محدوده سنی 18 تا 80 سال و میانه سنی 58 سال بود (IQR بین 40 تا 67 سال). میانه سنی بیماران گروه A، B، و C به ترتیب 67، 39، و 45 سال بود. درکل 103 بیمار (73.0%) مرد بودند و نسبت مرد به زن 2.71 بود. شایع­ترین همایندی­ها شامل: هایپرتنشن (28%)، چاقی (28%)، هایپرلیپیدمی (23%)، و دیابت ملیتوس (18%) بودند، در­حالی که همایندی­های با شیوع کمتر بیماری کبدی (2%)، نارسایی قلبی (1%)، و سکته مغزی (1%) بودند. یک بیمار (0.7%) در زمان آغاز درمان، باردار بود. همبستگی مثبت و معنی­داری بین سن و هایپرتنشن (r = 0.3309, P = 0.001)، هایپرلیپیدمی (r = 0.26306, P < 0.001)، و بیماری قلبی­عروقی (r = 0.16757, P < 0.05) وجود داشت، در­حالی که آسم همبستگی منفی با سن داشت (r = –0.30867, P < 0.001.

میانه زمان بین شروع نشانه­های بالینی و مشاوره پزشکی 4 روز بود (IQR بین 3 تا 6 روز؛ برای 141/66 بیمار موجود بود؛ میانگین 2.7 -/+ 4.8 روز) (جدول 3). هیچ همبستگی معنی­داری بین سن و روزهای سپری شده از زمان شروع نشانه­های بالینی تا مشاوره وجود نداشت (P>0.05). روزهای سپری شده از شروع نشانه­ها، تا مشاوره بین گروه­ها تفاوت معنی­داری نداشت (P>0.05).

شایع­ترین نشانه­های بالینی شامل: سرفه (87.2%)، تب (77.3%)، SOB (46.1%)، و تغییر در حس بویایی یا چشایی یا ازدست دادن آن (30%) بودند، درحالی که نشانه­های بالینی با کمتری شیوع شامل احتقان سینوس (16%)، اسهال/استفراغ (5%) و درد بخش پایینی پست (3%) بودند. جدول 4 نشانه­های همه بیماران را که به گروه­های A، B، و C طبقه بندی شده­اند، نشان می­دهد. همبستگی منفی معنی­داری بین سن و تغییرات حس چشایی یا بویایی وجود داشت (r = –0.43, P < 0.001). هیچ بیماری تشخیص بالینی پنومونی نداشت.

بسیاری بیماران درطول بحران کووید-19 با مراقبت­های عمومی ازطریق تلفن مشاوره داشتند؛ و بنابراین علائم حیاتی برای همه بیماران دردسترس نبود. بیشتر بیماران مقادیر ضربان قلب (63%) و پالس اکسیمتری (60%) داشتند. علائم حیاتی بین گروه­های طبقه­بندی ریسک تفاوت معنی­داری نداشت، (P>0.05) و تنها استثنا فشارخون سیستولی گروه­های A و B بود (P<0.05).

جدول 6 مهم­ترین داروهای همزمان را خلاصه می­کند. از بین این بیماران، 16% مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتنسین، آنتاگونیست­های آنژیوتنسین 2، هیدروکلروتیازید، یا ترکیبی­از آن­ها را مصرف می­کردند. رایج­ترین درمان­های بلندمدت در زمان تشخیص کووید-19، استاتین­ها (20%)، بتا-بلوکرها (12%)، و انسولین (18%) بودند. تعداد کمی از بیماران نسخه­های طولانی­مدت کورتیکواستروید خوراکی (9%) برای کوموربیدیتی­هایی همچون آسم یا بیماری­های خودایمن داشتند، و 2 بیمار (2.1%) به دلیل عفونت ثانویه (superinfection) یک آنتی­بیوتیک دیگر (لووفلوکساسین) دریافت کردند.

3.3 بستری شدن و مرگ ناشی از هرعلت

درگروه درمان، 4 بیمار (2.8%) از 141 بیمار بستری شدند، که به­طور معنی­داری کمتراز 58 بیمار (15.4%) از 337 بیمار گروه کنترل بود (شکل 2) (OR=0.16، 95%CI بین 0.06 تا 0.5؛ p<0.001) (جدول 7؛ شکل 3). بنابراین، شانس بستری شدن بیماران درمان شده 84%، کمتراز بیماران کنترل بود. همه بیماران بستری مرد و یکی در دهه 20 و دو مورد در دهه چهال و یک مورد در دهه هفتاد زندگی بودند. سه بیمار (75%) از چهار بیمار بستری به گروه طبقه­بندی ریسک B، و یکی (25%) به گروه A تعلق داشت. همه بیماران (100%) درزمان مشاوره SOB گزارش کردند. میانه زمان، از شروع نشانه­ها تا مشاوره 4 روز بود. درگروه درمان، یک بیمار فقط 1 روز در بیمارستان ماند، دو بیمار دیگر بعدازعلاج ترخیص شده و یک بیمار فوت کرد (پایین را ببینید). هیچ بیماری به ونتیلاتور وصل نشد.

از 141 بیمار، 1 بیمار (0.7%) درگروه درمان A، بعد از بستری شدن فوت کرد. این بیمار سابقه سرطان داشت؛ و قبل­از بستری فقط یک دوز درمان سه­گانه دریافت کرد. بیماران بیشتری (377/13؛ 3.4%) درگروه کنترل جان خود را ازدست دادند (شکل 4) (OR=0.2؛ 95CI بین 0.03 تا 1.5) (جدول 7؛ شکل 3). اگرچه شانس مرگ ناشی­از هرعلت در بیماران درمان شده 80% کمتراز بیماران کنترل بود، این تفاوت به معنی­داری آماری نرسید (p=0.12).

شکل 2 بستری شدن. درمان با درمان سه¬گانه روی، دوز کم هیدروکسی کلروکین، و آزیترومایسین به¬طور معنی¬داری با بستری شدن¬های کمتر نسبت به بیماران درمان نشده داده¬های مرجع عمومی مرتبط بود. X2 (1وN=518) = 14.17؛ *P<0.001
شکل 2 بستری شدن. درمان با درمان سه¬گانه روی، دوز کم هیدروکسی کلروکین، و آزیترومایسین به¬طور معنی¬داری با بستری شدن¬های کمتر نسبت به بیماران درمان نشده داده¬های مرجع عمومی مرتبط بود. X2 (1وN=518) = 14.17؛ *P<0.001
شکل 3 مرگ ناشی¬از هر¬علت. درمان با درمان سه¬گانه روی، دوز کم هیدروکس کلروکین، و آزیترومایسین با تعداد کمتر مرگ ناشی¬از هر¬علت درمقایسه ¬با گروه کنترل داده¬های مرجع عمومی مرتبط بود. n.s غیرمعنی¬دار. X2 (1، N=518)=1.98؛ P=0.12
شکل 3 مرگ ناشی¬از هر¬علت. درمان با درمان سه¬گانه روی، دوز کم هیدروکس کلروکین، و آزیترومایسین با تعداد کمتر مرگ ناشی¬از هر¬علت درمقایسه ¬با گروه کنترل داده¬های مرجع عمومی مرتبط بود. n.s غیرمعنی¬دار. X2 (1، N=518)=1.98؛ P=0.12

همه بیماران گروه درمان با نتیجه بالینی بستری شدن یا مرگ ناشی­از هرعلت، نسخه درمان سه­گانه کامل شامل روی، دوز کم HCQ، و آزیترومایسین دریافت کردند.

نتیجه سه­گروه طبقه­بندی ریسک مختلف، (A، B، و C) تفاوت معنی­داری نداشت.

208 بیمار که الزامات طبقه­بندی ریسک را نداشته؛ و با درمان سه­گانه درمان نشدند، در خانه و بدون بستری در بیمارستان یا مرگ ریکاوری شدند.

3.4 ایمنی

به­طورکلی، درمان سه­گانه به­خوبی تحمل شد. بعد­از آغاز درمان در 141 بیمار، 30 بیمار (21.3%) ضعف، 20 بیمار (14.2%) تهوع، 15 بیمار (10.6%) اسهال، و 2 بیمار (1.4%) راش گزارش کردند (جدول 8). هیچ بیماری تپش­ قلب یا هرگونه عوارض جانبی قلبی را گزارش نکرد.

  1. بحث

این پژوهش اولین مطالعه مجموعه کیس گذشته­نگر بیماران غیربستری کووید-19 درشرایط مراقبت­های اولیه است؛ که درمان طبقه­بندی ریسک شده بعداز شروع نشانه­های بالینی، با درمان سه­گانه روی، HCQ با دوز کم، و آزیترومایسین را نشان می­دهد که با کاهش معنی­دار بستری شده؛ (OR=0.16؛ p<0.001) درمقایسه با بیماران کنترل (داده­های مرجع عمومی) همان جامعه مرتبط بود. براساس طبقه بندی ریسک انجام شده، شیوع همایندهای هایپرتنشن، هایپرلیپیدمی و دیابت ملیتوس در گروه A بیشترین مقدار بود (بالای 60 سال و دارای نشانه­های بالینی)، آسم و سایر بیماری­های ریه درگروه B بیشتر بودند (60 ساله و کمتر و SOB)، و چاقی و بیماری­های خودایمنی درگروه C بیشتر بودند (کمتراز 60 سال، نشانه­های بالینی و همایندهای تعیین شده). شایع­ترین نشانه­های این بیماران کووید-19 سرفه و سپس تب بود، درحالی که میانه دمای بدن درمحدوده نرمال بود. تقریبا 50% بیماران درمان شده و طبقه­بندی ریسک شده از SOB رنج می­بردند، درحالی که تعداد تنفس دردقیقه و اشباع اکسیژن خون درمحدوده نرمال بود. میانه زمانی شروع نشانه­ها تا اولین مشاوره پزشکی 4 روز (IQR بین 3 تا 6 روز) بود. تقریبا 16% بیماران، درمان­های همزمان مرتبط با کمبود روی همچون داروهای آنتی­هایپرتنشن دریافت می­کردند. هیچ بیماری هیچ رخداد نامطلوب شدید شناخته شده­ای که درطول درمان، یا فالوآپ مرتبط با دارو درنظر گرفته شود تجربه نکرد.

تعداد فزاینده گزارشات شواهدی­ از اثربخشی یا عدم­اثربخشی طیفی از درمان­های دارویی کووید-19 فراهم می­کنند. بنابراین، یک مقاله مروری سیستماتیک و متاآنالیز شبکه برای ارزیابی قابلیت اعتماد و صحت شواهد منتشر شد، که از رویکرد ارزیابی، توسعه، و ارزیابی توصیه­ها (GRADE) استفاده می­کند. براساس جدیترین به­روزرسانی در 21 جولای سال 2020، محققان نتیجه گرفتند که گلوکوکورتیکوئیدها، احتمالا مورتالیته و تهویه مکانیکی را نسبت به مراقبت­های استاندارد در بیماران کووید-19 کاهش می­دهند. با این حال، اثربخشی بیشتر مداخلات هنوز قطعی نیست، زیرا بیشتر کارآزمایی­های کنترل شده تصادفی انجام شده تا به­اکنون کوچک بوده، و محدودیت­های مهم مطالعاتی داشتند.

یک متاآنالیز دیگر روی اثربخشی مشتقات کلروکین دردرمان کووید-19 پرداخت. محققان نتیجه­گرفتند که مشتقات کلروکین در بهبود نتایج بالینی و ویروسی کارآمد هستند؛ و قادربه کاهش 3 برابری مورتالیته در بیماران مبتلا به کووید-19 می­باشند. آن­ها نتیجه­گرفتند که داده­های بزرگ فاقد تعاریف درمانی پایه هستند و تحت تضاد منافع قرار دارند. در زمان ثبت این مقاله، فقط یک مطالعه بررسی شده نتایج سلامتی کلیدی بیماران کووید-19 تشخیص داده شده، در شرایط مراقبت­های اولیه را آنالیز کرده است. به­دلیل شکاف موجود در داده­ها، ارزش این مطالعه چند برابر است. این مطالعه بیشتر توصیه­های مورد نیاز برای طبقه­بندی ریسک و رژیم درمانی به­منظور جلوگیری­از بستری شدن و مرگ بیماران کووید-19 را فراهم می­کند. تشخیص کووید-19، در همه بیماران این آنالیز با PCR یا تست IgG تایید شد، درحالی که در یک مطالعه اخیر کمتر از 3% تشخیص تایید شده با تست­های آزمایشگاهی داشتند. شروع هرچه سریع­تر درمان سه­گانه بعداز شروع نشانه­ها، به­منظور موفقیت درمان اهمیت دارد؛ زیرا بار ویروسی SARS-CoV-2 به­نظر در روزهای 5 تا 6 بعداز شروع نشانه­ها به اوج می­رسد و کیس­های شدید بعد­از فقط 8 تا 9 روز به ARDS پیشرفت می­کنند. درمان ضدویروسی اولیه یک پروتکل استقرار یافته برای مدیریت پیشرفت شدید بیماری است، که مثلا بامطالعه شاهد-موردی تجمعی درطول پاندمی آنفلوآنزای H1N1 سال 2009، در کانادا نشان داده شد. در بیماران درمعرض ریسک­ زیاد پیشرفت بیماری­های ویروسی شدید، توصیه می­شود درمان ضدویروسی در سریع­ترین زمان ممکن آغاز شود. درمان زودهنگام برای کاهش کارآمد بار ویروسی SARS-CoV-2 بسیار اهمیت دارد؛ و این مساله نقش مداخلات زودهنگام توسط پزشک مراقبت اولیه را نشان می­دهد.

یکی­دیگر از نقاط قوت این­ رویکرد، طبقه­بندی ساده ریسک بیماران غیربستری نشانه­دار برای تعیین نیازبه درمان است، استراتژی که هنوز در مراقبت­های اولیه کووید-19 استفاده نشده است؛ اما به­طور روتین درمراقبت اولیه سایر بیماری­ها اجرا می­شود. فرض­های زمینه­ای طبقه­بندی ریسک استفاده شده دراین شرایط، باسایر توصیه­ها متفاوت هستند. در این­جا، ریسک زیاد طبقه­بندی شده براساس سن به­صورت سن بالای 60 سال (معمولا بالای 65 سال) تعریف شد، تا افزایش معمول بروز همایندی­ها در این گروه سنی را درنظر بگیرد. بیماران 60 ساله و کمتر دارای SOB، حتی بدون کاهش مقادیر پالس اکسیمتری، درمان شدند؛ زیرا فرض می­شود که ویروس احتمالا از دستگاه تنفسی فوقانی به تحتانی پخش شده است. همچنین، بیماران 60 ساله و کمتر دارای نشانه­های بالینی و کوموربیدیتی­های مرتبط با پیش­آگهی نیز این­گونه رفتار شدند. بااستفاده از این رویکرد طبقه­بندی ریسک، مراقبت مربوطه برای بیماران دارای احتمال زیاد بستری یا مرگ تغییر داده شد، تا اطمینان حاصل شود اصول پزشکی «اولویت با بیمار است» و «هیچ آسیبی نرسانید» حفظ می­شوند. درنتیجه، 61.8% بیماران کووید-19 فقط با مراقبت استاندارد درمان شده و در خانه ریکاوری شدند، و فقط 37.9% نیاز به درمان با درمان سه­گانه پیدا کردند.

پتانسیل ضدویروسی HCQ در in vitro و in vivo به­طور گسترده شرح داده شده است. HCQ نیمه عمر حذف بسیار طولاینی 32 روزه در پلاسما و 50 روزه درخون دارد. بنابراین، رویکرد درمانی محافظه­ کارانه است؛ و دوز آغازین همان دوز نگهدارنده است و مدت­زمان درمان کوتاه و فقط 5 روز است، که محافظه کارانه­تر از سایر توصیه­ها است. افزایش درون­سلولی وابسته به HCQ در pH مستقیما با همانندسازی وابسته، به pH ویروس SARS-CoV-2 تداخل می­کند. همچنین کلروکین و احتمالا HCQ ویژگی­های یک یونوفور روی را دارند، که باعث افزایش غلظت درون­سلولی روی می­شود. دوز روی عنصری، در این مطالعه مشابه با دوز قبلا مطالعه شد برای جلوگیری موفق از عفونت در سالمندان بود. تاثیرات ضدویروسی روی، روی انواع مختلف ویروس­ها در دهه اخیر نشان داده شده است. روی علاوه­بر نقش به­عنوان محرک عمومی ایمنی ضدویروسی، به­طور اختصاصی RNA پلیمراز وابسته به RNA (RdRp) کورونا ویروس را مهار می­کند. براساس ویژگی­های یونوفوری HCQ، این فرضیه مطرح شده که روی قادربه افزایش کارآیی HCQ در درمان بیماران کووید-19 است. علاوه­بر این، روی باعث مهار سرین پروتئاز فورین می­شود؛ فورین در سلول­های اندوتلیال، مونوسیت­ها/ماکروفاژها و سلول­های عضله صاف در پلاک­های آترواسکلروتیک انسانی بیان می­شود، و بنابراین نقش­مهم در عوارض قلبی­عروقی شدید کووید-19 ایفا می­کند. چون فورین مسئول پخش مناسب­تر SARS-COV-2 درمقایسه با سایر بتاکوروناویروس­ها است و چون مهار فورین باعث حفاظت دربرابر عفونت­های وابسته به ویروس خاص می­شود، ارزیابی نقش بالقوه روی در مهار این مسیر اهمیت دارد.

آزیترومایسین به این دلیل به رژیم درمانی اضافه شد که داده­های ابتدایی شواهدی از کارآیی بیشتر یا حذف هم­افزای ویروس همراه با فوق عفونت باکتریایی فراهم کردند. اگرچه، تاثیر ضدویروسی هم­افزا بین روی، HCQ، و آزیترومایسین وجود دارد، مکمل روی می­تواند در پیامد جمعیت­های بیمار دارای سیر بالینی شدید، نعیین­کننده باشد. کمبود روی، در تعداد زیادی از سالمندان سالم و بیماران دیابتی تایید شده است. علاوه­بر این، مستند شده که داروهای آنتی­هایپرتنشن همچون هیدروکلروتیازید، مهارکننده­های آنزیم مبدل آنژیوتنسین، و آنتاگونیست­های گیرنده آنژیوتنسین 2 می­توانند باعث افزایش دفع ادراری روی، و کمبود روی سیستمیک بعدی شوند. سن، کوموربیدیتی­ها، و داروهای همزمان مربوطه، به­خوبی با بیشتر بیماران کووید-19 با ریسک زیاد، ازجمله جمعیت خطرسنجی­شده­ی این آنالیز هم­راستا هستند. کمبود روی، دلیل عدم بهره­مندی برخی گروه­های بیمار خاص از مونوتراپی HCQ را توضیح می­دهد. درطول درمان 5 روزه با درمان سه­گانه و درطول فالوآپ، هیچ رخداد نامطلوب شدیدی مشاهده نشد؛ و هیچ کیسی از آریتمی قلبی در این شرایط گزارش نشد، که با داده­های ایمنی موجود برای بیش از 30000 بیمار تطابق دارد.

همچون همه آنالیزهای گذشته­نگر، مطالعه ما نیز محدودیت­های خاص همچون عدم­ تصادفی­سازی و کورسازی درمان را دارد. همچنین، فقط داده­های نتیجه گروه کنترل براساس مرجع عمومی موجود بودند؛ چون هیچ داده دیگری درباره ویژگی­های بیمار یا نشانه­های بالینی موجود نبود، هیچ تنظیم ریسکی امکان­پذیر نبود. بنابراین، فاکتورهای مداخله­گر و سوگیری انتخاب، ممکن است وجود داشته باشد. ترکیب جمعیت شناختی گروه درمان نیز بر یافته­های ما تاثیرگذار است. چون بسیاری مراجعات به پزشک باید توسط تلفن مدیریت شوند، پارامترهای حیاتی برای بیشتر بیماران موجود نبودند. بار ویروسی و داده­های الکتروکاردیوگرام آنالیز شدند. درمان با درمان سه­گانه باعث نرخ بسیار کمتر مرگ ناشی­از هرعلت شد. درغیاب جزئیات بالینی درباره بیماران گروه کنترل، نرخ کمتر مرگ ناشی­از هرعلت گروه درمان ازنظر آماری معنی­دار نبود. با این حال، بیماران گروه درمان همگی طبقه­بندی ریسک مثبت داشتند درحالی که ریسک گروه کنترل به%