مقدمه
سه دارو در حال حاضر در ایالات‌متحده و بسیاری از مناطق دیگر برای درمان دارویی (MAT) اختلال در مصرف مواد مخدر (OUD) ثبت شده است. بیشترین تجربه با متادون بوده است که همچنان بهترین دارو (gold standard) در مقایسه با سایر داروها است. متادون یک آگونیست کامل اوپیوئید است و باعث بی‌دردی وابسته به دوز، آرام بخشی و خطر دپرشن تنفسی در مصرف بیش‌ازحد می‌شود. نیمه‌عمر طولانی این دارو متغیر است. معمولاً حدود 22 ساعت است؛ اما از 13 تا 50 ساعت متغیر است. بوپرنورفین به‌عنوان آگونیست جزئی در گیرنده موی اوپیوئیدی (mu opioid receptor) طبقه‌بندی می‌شود. این دارو وابستگی زیادی به گیرنده مواد مخدر دارد. دوزهای کم اثرات افیونی معمولی ایجاد می‌کند؛ اما دوزهای زیاد به‌جای افزایش، اثرات آگونیست مواد مخدر را طولانی‌تر می‌کند. Naltrexone نوعی آنتاگونیست گیرندۀ مواد مخدر است که اثرات مواد مخدر را مسدود می‌کند و در صورت تجویز به فردی که در حال حاضر به مواد مخدر وابسته است، برداشت آن را تسریع می‌کند. این دارو ازنظر بالینی به‌عنوان کمک به پایداری از پرهیز، مسدود کردن اثرات لذت‌بخش مواد مخدر و کاهش خطر عود، پس از انگیزۀ استفاده از مواد مخدر استفاده شده است.
مطالعات درباره افرادی که به دنبال معالجه هستند، نشان می‌دهد دوره OUD، به‌ویژه برای افرادی که حمایت‌های اجتماعی ضعیف یا مشکلات بهداشت روانی دارند، روندی مزمن و عود کننده دارد. درمان OUD الگوی مراقبت حاد با هدف درمان مناسب نیست؛ اما بهتر است برای مدیریت بیماری مزمن در نظر گرفته شود. اپیزودهای طولانی‌تر درمان مداوم، با تأخیر در عود بیماری و احتمال کمتر برای بازگشت به درمان همراه است. مدت‌زمان درمان متادون نشان داده استدوره‌های طولانی‌تر درمان، نتایج بهتری دارد.
دوزهای اندک متادون یا بوپرنورفین برای مدیریت پزشکی مواد مخدر (سم‌زدایی) استفاده می‌شوند. با‌وجوداین، پیش‌بینی نمی‌شود پرهیز کوتاه‌مدت باعث بهبودی طولانی‌مدت شود. با توجه به شواهد ثابت‌شده درباره اهمیت مدت‌زمان درمان، احتمال عود مجدد و افزایش خطر مصرف بیش‌ازحد پس از سم‌زدایی، به دلیل ادامه ندادن درمان، وجود دارد. پیشنهاد قطع مدیریت دارویی، به‌تنهایی بدون مزیت قطعی و مشخص، خطرات را افزایش می‌دهد. رویکرد انعطاف‌پذیر برای بیمارانی که درخواست سم‌زدایی می‌کنند، شروع درمان دارویی (MAT) با گزینه ادامه یا کاهش آهسته تا پرهیز، با توجه به پیشرفت بیمار است. اهداف مدیریت طولانی‌مدت شامل کاهش خطر مرگ‌ومیر و بیماری، بهبود سلامت روان و چشم‌انداز روشن آن و احیای نقش اجتماعی مختل شده است. ازجمله نقش‌های اجتماعی مختل شده می‌توان به بیکاری، ایجاد اختلال در روابط خانوادگی و درگیری با سیستم دادرسی کیفری اشاره کرد. در صورت متوقف کردن یا کاهش چشمگیر استفاده از مواد مخدر غیرقانونی، این اهداف به‌احتمال‌زیاد حاصل می‌شود. بیشتر تحقیقات در مورد اثربخشی درمان دارویی (MAT) با متادون انجام شده است. در سرکوب استفاده از مواد مخدر غیرقانونی، درمان متادون نسبت به درمان کوتاه‌مدت یا عدم درمان مؤثرتر است. درمان با متادون بیشتر از روش‌های عاری از دارو، افراد مبتلا به OUD را جذب می‌کند و باعث حفظ این فرایند می‌شود. سرکوب مصرف مواد مخدر غیرقانونی که به دنبال ورود به درمان می‌اید، منجر به کاهش خطر مصرف بیش‌ازحد و کشنده تا زمانی که افراد در درمان باقی بمانند، می‌شود. کاهش جرم و بهبود ذهنی در کیفیت زندگی نیز از طریق کاهش مصرف مواد مخدر غیرقانونی، در طول درمان با متادون اتفاق می‌افتد.
ترک زودرس درمان عادی است و بیماران اغلب از دوره‌های کوتاه درمان دارویی (MAT) به‌صورت چرخشی وارد و خارج می‌شوند. تا حدودی، پاسخ ضعیف به درمان دارویی (MAT) به دلیل تغییراتی در رهایی از درمان است که اغلب ازآنچه اثبات شده است، منحرف می‌شود. به‌طور خاص، استفاده از دوزهای درمان با متادون و بوپرنورفین، خطر قطع مواد مخدر را کاهش داده است. اهمیت دوزهای کافی نشان‌دهندۀ مکانیسم فارماکولوژیک عمل متادون و بوپرنورفین است که باعث سرکوب اثرات قطع مواد مخدر، کاهش اثرات مواد مخدر تزریق‌شده و محافظت در برابر مصرف بیش‌ازحد می‌شود. دوز روزان/ 30 میلی‌گرم متادون برای جلوگیری از ظهور علاِئم ترک مواد مخدر برای حداقل 24 ساعت، در اکثر مبتلایان به OUD کافی است؛ اما با این دوز، بسیاری از بیماران همچنان به تزریق مواد مخدر خیابانی ادامه می‌دهند. دوزهای بیشتر متادون تحمل مواد مخدر را القا می‌کند و باعث کاهش اثر پاداش‌دهندۀ مواد مخدر می‌شود. بررسی تلفیقی‌ای از کارآزمایی‌های کنترل‌شد/ تصادفی گزارش شده است. طبق این بررسی دوز زیاد (60-100 میلی‌گرم در روز متادون) برای پرهیز از مواد مخدر غیرقابل تجویز که با آزمایش ادرار تشخیص داده شده است، مؤثرتر است از حد متوسط (40-60 میلی‌گرم) یا کم (40 میلی‌گرم). گزارش شده است بوپرنورفین با دوز بیشتر از 8 میلی‌گرم در روز، اثرات قطع مواد مخدر را به مدت 24 ساعت در افراد وابسته به آن سرکوب می‌کند؛ اما برای سرکوب استفاده از مواد مخدر غیرقانونی در طول درمان، دوزهای بیشترِ بوپرنورفین مؤثرتر است. بوپرنورفین به گیرنده‌های اوپیوئیدی متصل شده و از اتصال سایر مواد مخدر جلوگیری می‌کند. اسکن توموگرافی انتشار پوزیترون (PET-SCAN) نتایج ذیل را نشان می‌دهد: 2 میلی‌گرم بوپرنورفین باعث 41درصد مهار اتصال کارفنتانیل می‌شود؛ 16 میلی‌گرم آن باعث 80درصد مهار اتصال کارفنتانیل می‌شود ؛ 32 میلی‌گرم آن باعث 84درصد مهار اتصال کارفنتانیل می‌شود.
مطابق با این یافته‌های آزمایشگاهی و متاآنالیز کارآزمایی‌های منتشرشده، می‌توان نتیجه گرفتبوپرنورفین با دوزهای بیشتر از 16 میلی‌گرم در روز نسبت به دوزهای کمتر از 16 میلی‌گرم در روز، برای افراد باقیمانده در درمان مؤثرتر است. دوز خوراکی 50 میلی‌گرم نالترکسون، گیرنده‌های مواد مخدر را به مدت 24 تا 36 ساعت مسدود می‌کند. وادار کردن بیمار به مصرف نالترکسون، به دلیل نیاز به دوره پرهیز قبل از شروع درمان آنتاگونیست، دشوار است؛ همچنین در طول درمان، میزان بالایی از قطع زودرس وجود دارد. متادون و بوپرنورفین در افراد مبتلا به OUD و افرادی که دوز مصرفی را از دست می‌دهند و قطع مواد مخدر را تجربه می‌کنند، پاسخ‌های شبیه به مصرف مواد مخدر ایجاد می‌کنند. این پاسخ‌ها به نگه‌داشتن افراد در درمان کمک می‌کند. Naltrexone هیچ اثر مخدری مثبتی ایجاد نمی‌کند. این ممکن است به عدم موافقت، ترک زودهنگام و درنتیجه افزایش خطر مصرف بیش‌ازحد و کشنده منجر شود.
ایمنی درمان به کمک دارو (MAT)
ضعف تنفسی و اوردوز
در صورت تجویز متادون به افرادی که حساسیت دارند، ضعف تنفسی ایجاد می‌شود. درمان با متادون مستلزم سطح تحمل بیشتری نسبت به هنگام از داروهای غیرمجاز است. در صورت افزایش سریع دوز موجب قطع تنفسی می‌شود که بالقوه کشنده است. در طی القا، به دلیل اتصال بافتی و نیمه‌عمر طولانی متادون، سطح خونی حاصل از دوز پایدار به‌تدریج طی هفته اول افزایش می‌یابد. دوز قابل‌تحمل در روز اول ممکن است در روز دوم یا سوم باعث قطع تنفسی کشنده در بیمارانی شود که تحمل ندارند. در رهنمودهای بالینی توصیه می‌شود برای جلوگیری از تلفات در ماه اول درمان، دوزهای متادون کم باشد و به‌آرامی افزایش یابد. با افزایش دوزهای بوپرنورفین، اثرات مخدر اندک یا ناچیزی ایجاد می‌شود. این اثر که “ceiling effect” نام دارد، در صورت اوردوز، خطر قطع تنفسی را کاهش می‌دهد. القا با بوپرنورفین به‌طور معناداری خطر مصرف بیش‌ازحد کمتری نسبت به القا با متادون دارد. درحالی‌که با پایبندی به MAT، بیماران کمتر در معرض خطر مصرف بیش‌ازحد قرار دارند. با‌وجوداین، خطر ابتلا به مصرف بیش‌ازحد کشنده، در ماه پس از ترک با هر نوع درمان، به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. مصرف بنزودیازپین در بین مبتلایان به OUD متداول است. مصرف هم‌زمان بنزودیازپین‌ها و متادون با افزایش خطر بروز مصرف بیش‌ازحد دوز کشنده و ارائه به اورژانس همراه است.
طولانی شدن فاصله QT
متادون به‌صورت وابسته به دوز، فاصله QT را طولانی‌تر می‌کند. دوز زیاد متادون با تاکی کاردی بطنی نقطه‌ای همراه است. این عارضه نادر است و در مورد پیامدهای برنامه‌های درمانی توافق کمی وجود دارد. به نظر می‌رسد بوپرنورفین در فاصله QT اصلاح‌شده تأثیر حداقلی داشته باشد.
مقایسۀ اثربخشی داروهای استفاده‌شده در درمان
بررسی‌ها در مقیاس بزرگ با تجزیه‌وتحلیل کارآزمایی‌های تصادفی نشان می‌دهد ماندگاری بوپرنورفین نسبت به متادون کمتر است. تأثیر اختلاف ماندگاری، در کارآزمایی بزرگی نشان داده شد. به شرکت‌کنندگان تصادفی متادون یا بوپرنورفین-نالوکسون زیرزبانی (BNx) در دوزهای انعطاف‌پذیر داده شد. پس 24 هفته، 74درصد از مصرف‌گنندگان متادون و 46درصد از مصرف‌کنندگان BNx باقیماند که هم ازنظر بالینی، هم ازنظر آماری تفاوت معنی‌داری داشت. دوزهای بیشتر از 16 میلی‌گرم BNx و بیشتر از 60 میلی‌گرم متادون با آزمایش ادرار مثبت کمتری همراه بود. استفاده از مواد مخدر غیر تجویزشده در بین شرکت‌کنندگان تحت درمان با BNx نسبت به شرکت‌کنندگان تحت درمان با متادون، طی 9 هفته اول به‌طور درخور توجهی اندک بود؛ اما پس‌ازآن این‌گونه نبود. این نشان‌دهند/ تفاوت‌های دارویی بین آگونیست کامل و آگونیست جزئی است. متادون واکنش به استفاده از مواد مخدر غیرقانونی را به روشی وابسته به زمان و دوز از طریق ایجاد تحمل پیش‌رونده سرکوب می‌کند؛ درحالی‌که بوپرنورفین به‌سرعت گیرنده‌های مو را اشغال می‌کند و باعث انسداد گیرنده می‌شود. بااین‌حال، مزایای سرکوب سریع استفاده از مواد مخدر غیرقانونی، با ماندگاری ناچیزی خنثی می‌شود. حتی با بیشترین دوز BNx (از 30 تا 32 میلی‌گرم) میزان ماندگاری نسبت به گروه متادون کمتر بود. تقریباً 30درصد از شرکت‌کنندگان به استفاده از مواد مخدر غیرقانونی ادامه دادند. اغلب مصرف‌کنندگان BNx آزمایش را ترک کردند؛ زیرا دیگر مایل به معالجۀ خود نبودند.
بررسی زیرمجموعه‌ای از شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی نشان داد برخی علائم ترک یا واکنش‌های منفی، خارج از دوره القا، علی‌رغم تنظیمات دوز، ادامه داشته است. برخی از شرکت‌کنندگان به دوز 32 میلی‌گرم رسیدند؛ اما همچنان بیمار بودند. این نتایج با یافته‌های حاصل از مقایسه متادون و بوپرنورفین مطابقت دارد که دریافت‌کنندگان بوپرنورفین نسبت به دریافت‌کنندگان متادون، علائم ترک را بیشتر و اثرات مثبت مخدری را کمتر گزارش کردند. مقایسۀ مصرف BNx و متادون، 5/4 سال پس از شروع درمان هم انجام شد. با 73درصد از شرکت‌کنندگان مصاحبه شد و از آن‌ها خواسته شد نمونه ادرار ارائه دهند. مصرف مواد مخدر در بین شرکت‌کنندگانی که BNx مصرف کرده بودند، به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود؛ علت اصلی به دلیل مشارکت کمتر در درمان بود. میزان مرگ‌ومیر بین دو وضعیت متفاوت نبود. البته باید آزمایش‌های بالینی بیشتری برای تفاوت در مرگ‌ومیر انجام شود. تحقیقی در استرالیا برای بررسی مرگ‌ومیر در اثر مصرف دوز بیش‌ازحد بر روی 32.033 نفر انجام شد. نتایج تحقیق به شرح ذیل است: مرگ‌ومیر در هنگام شروع درمان با متادون در مقایسه با بوپرنورفین به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود؛ در طول درمان هیچ تفاوتی نداشتند؛ در ماه پس از ترک درمان، مرگ‌ومیر ناشی از مواد مخدر در مصرف‌کنندگان متادون به‌طور درخور توجهی کمتر بود.
NALOXONE
نالوکسان نوعی آنتاگونیست مواد مخدر است. نالوکسان داخل رگی یا عضلانی در زمان کوتاه اثرات مخدر را بهبود می‌دهد. به‌طورمعمول برای برطرف کردن مصرف بیش‌ازحد مواد مخدر استفاده می‌شود. تهیه کیت مصرف در خانه naloxone (THN) برای تزریق به مصرف‌کنندگان مواد مخدر، به‌علاوه آموزش چگونگی استفاده و مدیریت وضعیت اضطراری مصرف بیش‌ازحد، در بسیاری از کشورها انجام می‌شود. هدف این است که تلفات مصرف بیش‌ازحد مواد مخدر کاهش یابد. دلیل اصلی این است که اغلب مصرف بیش‌ازحد در حضور دیگران اتفاق می‌افتد و ناظران غالباً برای برطرف کردن مصرف بیش‌ازحد اقداماتی انجام می‌دهند؛ اما این ناظران همیشه آگاهی کافی ندارند. جمعیت هدف تمایل زیادی برای شرکت فعالانه با احیای اضطراری نشان داده است. پروژه‌های THN استفاده اورژانسی از حدود 10درصد نالوکسان توزیع‌شده را گزارش می‌کنند. اخیراً بهداشت عمومی برادفورد – هیل دو تحقیق انجام داده است که بر اساس شواهد منتشرشده از طیف وسیعی از منابع انجام شده است. این تحقیق‌ها نشان می‌دهند THN خطر مرگ‌ومیر به دلیل مصرف بیش‌ازحد را کاهش می‌دهد. توسعه اسپری‌های بینی غلیظ‌شدۀ نالوکسون (سه محصول مختلف اکنون در سطح جهان استفاده می‌شوند) می‌تواند باعث افزایش مقبولیت گسترده‌تر THN شود. دوز استفاده‌شده در اتاق اورژانس و آمبولانس 4/0 میلی‌گرم است که اغلب عضلانی و با دوز تکرار (در صورت لزوم) تجویز می‌شود. تمام کیت‌های THN شامل بیش از یک دوز است (به‌طورمعمول یک بسته دوقلو). اسپری‌های بینی جدید نالوکسان با دوزهای مختلف از 1 تا 4 میلی‌گرم در هر اسپری، تقریباً 50درصد فراهمی زیستی را ارائه می‌دهد. در مورد استفاده از THN چیزهای زیادی برای آموختن وجود دارد. تنوع مشکلات داروی محلی، مانند در دسترس بودن فنتانیل در آمریکای شمالی، ممکن است به معنای مصرف دوزهای بیشتر نالوکسان باشد. دوزهای بیشتر نالوکسان می‌تواند باعث قطع ناگهانی مصرف در مصرف‌کنندگان وابسته شود؛ بنابراین روش تیتراسیون دوز با شروع دوزهای اندک در سایر کشورها پیشنهاد می‌شود. برخی از مدافعان بر تضعیف تنفسی و تأمین تنفس کمکی تمرکز می‌کنند؛ درحالی‌که برخی دیگر آموزش‌های کامل‌تری، ازجمله احیای قلبی‌ریوی، ارائه می‌دهند. طرح‌های THN معمولاً بر اهمیت تماس سریع با آمبولانس در کنار تنفس کمکی تأکید می‌کنند. هزینۀ زیاد اغلب مانع تهیه THN می‌شود. در برخی از کشورها، کیت‌های THN بدون هیچ‌گونه هزینه‌ای به افراد داده می‌شود؛ درحالی‌که در سایر کشورها افراد ملزم به پرداخت هزینۀ یارانه‌ای یا تمام قیمت هستند. خود نالوکسان ارزان است که با آمپول‌های نالوکسان یک دلار قیمت دارد؛ درحالی‌که فرمولاسیون جدیدتر می‌تواند صدها دلار قیمت داشته باشد.
کدام دارو برای کدام بیمار؟
شواهد استواری برای اثربخشی بیشتر متادون در حفظ افراد در درمان ساختاری وجود دارد. از مزایای بارز بوپرنورفین و نالترکسون این است که برای تجویز نظارت‌شده، نیازی به حضور روزانه ندارند . این نکته‌ای باارزش برای افرادی است که از امکان کمتری برای درمان ساختاری دارند. در حال حاضر هیچ مدرکی برای پیش‌بینی اینکه کدام بیمار از کدام دارو نتیجه بهتری خواهد گرفت، وجود ندارد. راهنمای اصلی ترجیح بیمار است. روش مطلوب برای درمان روشی انعطاف‌پذیر است که مطابق با پاسخ بیمار به درمان، شرایط پزشکی و درمان را تنظیم می‌کند. اثبات شده است مراقبت پله‌ای به اندازه شروع درمان با متادون مؤثر است. در مراقبت پله‌ای بیمار شروع به درمان با بوپرنورفین می‌کند؛ اما در صورت پاسخ نگرفتن سریعاً درمان با متادون را آغاز می‌کند. تحقیقی در فرانسه تأیید کرد کسانی که به بوپنورفین پاسخ نداده‌اند و سپس متادون را جایگزین کرده‌اند، به‌طور درخور توجهی بهبود یافته‌اند. در افرادی که به متادون پاسخ نمی‌دهند، انتقال به درمان با کمک هروئین (HAT) می‌تواند منجر به بهبود نتایج شود.
نتیجه‌گیری
متادون بهترین اثربخشی را دارد؛ همچنین بوپرنورفین و نالتروکسون شواهدی از اثربخشی دارند. هرکدام مزایای متفاوتی دارند و همه گزینه‌های مهم درمانی هستند. شواهدی در مورد اینکه آیا فرمول‌های جدید و با ماندگاری زیاد بوپرنورفین و نالترکسون از مزایای متفاوتی برخوردار هستند، هنوز در دسترس نیست. برخی معتادان تزریقی که درمان‌های معمولی چندان تأثیری بر آن‌ها ندارد، از درمان شدیدتر HAT استفاده می‌کنند. دادن نالوکسان به معتادانی که در حال حاضر تحت درمان نیستند، ممکن است یکی از اقدامات برای کاهش تلفات مصرف بیش‌ازحد باشد. گسترش دسترسی به درمان با متادون از طریق اجازه دادن به تجویز متادون در مراقبت‌های اولیه و توزیع در داروخانه‌ها، مفیدترین روش پیشنهادی برای گسترش دسترسی به درمان مؤثر در ایالات‌متحده است؛ کشوری که در حال حاضر درمان با متادون در آن بسیار محدودتر از بسیاری از کشورهای دیگر است. با توجه به اثربخشی بیشتر متادون در نگه‌داشتن افراد در درمان، به نظر توصیه‌ای مفید باشد.
