کرونا ویروس با سندرم حاد تنفسی شدید

0
1001

کرونا ویروس با سندرم حاد تنفسی شدید ۲ (SARS-COV2) : یک عفونت سیستمیک

تا­کنون هفت کرونا ویروس CoVs تایید شده برای بیمار کردن انسان‌ها شناخته شده‌اند. از این دسته سه واریانت بسیار پاتوژنیک در قرن ۲۱ پدیدار شده‌اند. جدیدترین عضو این گروه کرونا ویروس، با سندرم حاد تنفسی شدید ۲ (SARS-COV2) نخستین­بار در انتهای سال ۲۰۱۹ در استان هوبای چین، شناسایی شد. از آن زمان، این کرونا ویروس جدید در جهان انتشار پیدا کرده و پاندمی ایجاد کرده است. بیماری تنفسی که توسط این ویروس ایجاد می‌شود؛ بیماری کرونا ویروس ۲۰۱۹ (کووید۱۹) نامیده می‌شود. علائم بالینی از بدون علامت تا عفونت خفیف دستگاه تنفسی و بیماری مشابه آنفولانزا، تا بیماری شدید به همراه آسیب ریوی، نارسایی چندین ارگان و مرگ متفاوت است. با اینکه تصور می‌شود ریه‌ها محل تکثیر SARS-COV2 هستند، افراد مبتلا اغلب علائم دیگری گزارش می‌کنند؛ که مطرح کننده درگیری دستگاه گوارش، قلب، سیستم قلبی­عروقی، کلیه‌ها، و سایر ارگان‌ها هستند. بنابراین سوال پیش­رو ایجاد می‌شود: بیماری کووید۱۹ یک بیماری تنفسی است؛ یا یک بیماری سیستمیک؟ هدف این مقاله مروری بررسی داده‌ها درباره تکثیر SARS-COV2 در بافت‌های مختلف، در هردو گروه بیماران و مدل­های ex vivo است.

مقدمه:

کروناویروس‌ها CoVs، ویروس‌‌های تک‌رشته‌ای مثبت، غیرقطعه‌ای پوشش‌داری هستند که به خانواده کروناویریده تعلق دارند؛ و می‌توانند هم انسان‌ها و هم حیوانات را مبتلا کنند. تا به امروز هفت CoVs با توانایی ابتلای انسان‌ها گزارش شده‌اند؛ که چهارتا از آن‌ها با اسامی: human CoV-NL63 (HCoV-NL63)، HCoV-OC43، HCoV-229Eو HCoV-HKU1 در جهان انتقال پیدا کرده و منجر به بیماری‌های خفیف فصلی دستگاه تنفسی شده‌اند. نکته حائز اهمیت این است که، سه تا از هفت CoVs در قرن ۲۱ پدید آمده‌اند و منجر به عفونت‌های حاد و شدید دستگاه تنفسی می‌شوند. CoV با سندروم حاد و شدید دستگاه تنفس SARS-CoV اواخر سال ۲۰۰۲ در استان گوان‌دونگ چین ایجاد شد؛ و به سرعت در سایر کشورها و قاره‌ها پخش شد و منجر به ابتلای ۸۰۰۰ مورد قطعی و نرخ مرگ و میر ۹.۶٪ شد. SARS-CoV یک بتاکروناویروس است که از خفاش‌های نعل اسبی نشأت گرفته‌اند، و متعاقب آن به جمعیت حیوانات وحشی چین از جمله palm civetها راه یافتند. ویروس تغییراتی پیدا کرد و در نهایت از طریق ارتباط مستقیم انسان-حیوان، به انسان‌ها منتقل شد. با اینکه انتقال انسان به انسان این ویروس کارآمد بود، اپیدمی به علت ماهیت فصلی ویروس و اعمال مراقبت‌های بهداشتی در ماه می سال ۲۰۰۴ به اتمام رسید. از آن زمان هیچ مورد ابتلایی به SARS-CoV گزارش نشده است. CoV با سندرم تنفسی خاورمیانه، (MERS-CoV) ۱۰سال بعد پدید آمد و باعث طغیان در عربستان­ سعودی و کره­جنوبی شد. همانند SARS-CoV ، MERS-CoV نیز از خفاش‌ها نشأت گرفت، اما میزبان واسط آن شترهای یک کوهانه بودند. هنوز مشخص نیست که ویروس چطور بین این حیوانات منتقل شده‌ است؛ و یکی از فرضیات وجود میزبان حدواسط دیگری است. درحالی که انتقال انسان به انسان MERS-CoV منجر به بیماری نیمی از مبتلایان شد، محدود به افراد خانواده یا انتقال بیمارستانی بود و برای انتقال، تماس نزدیک و طولانی‌مدت مورد نیاز بود. با این وجود، MERS-CoV مسئول ۲۴۰۰ ابتلا، طی ۸ سال گذشته با نرخ مرگ و میر متغیر ۳۴٪ بود. این­دو کروناویروس بسیار بیماری‌زا، توجه محققان را به خود جلب کردند و منجر به تحقیقات متعدد، درباره پتانسیل کروناویروس­های زئونوتیک برای ایجاد پاندمی در انسان‌ها شدند. کشف تعداد زیادی از کروناویروس‌های مشابه SARS، در خفاش‌های یونان چین منجر به این استدلال شد که ممکن است دوباره با ویروس SARS مواجه شویم. درواقع، سال ۲۰۱۹ یکی از کروناویروس‌های زئونوتیک جدید را برای ما به ارمغان آورد، که به­نظر می‌رسد قرابت نزدیکی با 2002 SARS-CoV دارد. CoV2 با سندروم حاد و شدید دستگاه تنفسی (SARA-CoV2) در استان هوبای چین پدید آمد. این ویروس که در ابتدا 2019-nCoV نامیده شد، متعلق به دسته ویروس‌های شبه SARS است؛ و با اولین SARS-CoV کشف شده در سطح نوکلئوتیدی ۸۶٪ هومولوژی دارد. بیماری‌ای که با این ویروس ایجاد می‌شود، بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ (کووید۱۹) نامیده شد. علائم بالینی از بدون علامت تا عفونت خفیف دستگاه تنفسی و بیماری مشابه آنفولانزا (غالبا تب، سرفه و خستگی) تا بیماری شدید به همراه آسیب ریوی، نارسایی چندین ارگان و مرگ متفاوت است. مشخص است که ریه‌ها محل اصلی ورود عفونت هستند، بااین‌حال RNA ویروس SARS-CoV-2 در کلیه‌ها، کبد، قلب، مغز و نمونه‌های خون حاصل از اتوپسی پیدا شده‌اند. این یافته‌ها با گزارشاتی که حاکی از سایر علائم موجود در اغلب بیماران مبتلا به کووید۱۹، همخوانی دارد و مطرح­کننده درگیری چندین ‌ارگان و عوارض نادر اما شدید تکثیر SARS-CoV-2 است که سندروم التهاب مولتی‌سیستم (MIS) در کودکان (MIS-C) و در بزرگسالان (MIS-A) است. هدف این مقاله مروری، بررسی و گردآوری داده‌های موجود، در ارتباط با تکثیر SARS-CoV-2 در بافت‌های مختلف است.

دستگاه گوارش

اگرچه عفونت­های کرونا ویروس در انسان، عمدتاً با بیماری مجاری تنفسی همراه است، اما علائم همراه آن در دستگاه گوارش (GI) نیز گزارش شده است. براساس یک مطالعه، در طی شیوع SARS-CoV در مارس 2003 در هنگ ­کنگ، 19.6٪ از بیماران مبتلا دچار حالت تهوع، اسهال و یا استفراغ شدند. مطالعه دیگری گزارش داد که 38٪ بیماران در طول بیماری، خود اسهال را تجربه کرده­اند. نکته جالب توجه این است که بعضی از بیماران (5.8٪) با تب و اسهال به بیماری تنفسی مبتلا نشده­اند. درنتیجه، تکثیر ویروسی در روده کوچک و بزرگ بیماران مبتلا به SARS-CoV تأیید می­شود. عفونت توسط کروناویروس بسیار بیماری­زا یعنی، MERS-CoV نیز با علائم GI همراه بود. مطالعات توصیفی، از سال 2012 تا 2013 گزارش داده­اند که یک چهارم بیماران MERS مثبت دارای علائم GI همراه، از جمله اسهال و استفراغ بودند. نکته مهم این است که، نه تنها کرونا ویروس­های پاتوژن شدید، بلکه ویروس­های فصلی انسانی نیز با عفونت­های دستگاه گوارش در ارتباط هستند. به عنوان مثال، 33٪ از بیماران HCoV-NL63 مثبت و 57٪ بیماران HCoV-OC43 مثبت در فرانسه دچار مشکلات گوارشی مانند: دل درد، اسهال و استفراغ شدند. این داده­ها به وضوح نشان می­دهد که مسیر فکال-اورال انتقال ویروس کرونا دارای نکات پژوهشی مهمی است؛ که در طی شیوع COVID-19 نیاز به بررسی بیشتر دارد.

پس­از ظهور SARS-CoV-2 ، مشاهده شد که بیماران COVID-19 اغلب از علائم بیماری دستگاه گوارش رنج می­برند؛ و تا 53٪ بیماران آلوده به SARS-CoV-2 از نظر RNA ویروسی در نمونه­های مدفوع مثبت هستند. علاوه بر این، RNA ویروسی تا 5 هفته پس از منفی شدن نمونه­های تنفسی، می­تواند در نمونه­های مدفوع تشخیص داده شود. در مقابل، در بعضی از بیماران، بروز علائم دستگاه گوارش با تشخیص RNA ویروسی در نمونه­های مدفوع ارتباط ندارد. برخی تصور می­کنند که این علائم ممکن است مربوط به تغییر در میکروبیوتای روده و یا به هم خوردن بالانس زیستی، (dysbiosis) طی COVID-19 باشد. این یافته­ها تکثیر SARS-CoV-2 در دستگاه GI را قطعی نمی­کند. رنگ­آمیزی ایمونولوژیک پروتئین­های ویروسی، در نمونه­های بافت گوارشی جمع آوری شده از بیماران مبتلا، شواهدی از تکثیر ویروس در این بافت­ها را فراهم می­کند، که مسیر فوکال-اورال را تنها به­عنوان یک مسیرانتقال نسبی مطرح می­کند. علاوه­ بر این، برخی از گروه­ها جداسازی موفقیت­آمیز ویروس عفونی را از نمونه مدفوع گزارش کرده­اند.

تلاش برای مدل­سازی عفونت GI در شرایط in vitro منجر به تعریف چهار رده سلولی سرطان روده بزرگ (سلول­های اپیتلیال روده انسان (IECs)) که قادر به عفونت SARS-CoV-2 هستند، شد: Caco-2 (همچنین مستعد عفونت با SARS-CoV هستند) – C2BBe1))، Caco-2 زیررده بیان کننده حاشیه برسی (brush border)؛ CL14؛ و T84. با این حال، اکثر مدل­های niche-mimicking و مدل­های دستگاه GI بر اساس استفاده از ارگانوئیدهای روده انسان (HIO) هستند، و در حال حاضر پیشرفته­ترین ابزار موجود هستند. HIOها ازنظر تمایز، تغییر شکل نیافته­اند و محیط­هایی از نظر فیزیولوژیکی فعال هستند؛ و حاوی چندین نوع سلول اپیتلیال روده مانند: سلول­های انتروسیت، سلول­های جامی، سلول­های tuft، سلول­های انترو اندوکرین (EECs) و سلول­های پانت هستند. انواع سلول­های موجود در روده­ها، در شکل 4 نشان داده شده است. نکته مهم این است که، یک مطالعه اخیرا نشان داد که HIOها قادر به تکثیر MERS-CoV، همراه ­با ویروس­های دیگری است که با استفاده از سلول­های استاندارد قابل کشت نیستند. HIOها، که می­توانند در تک­لایه­های سه بعدی (3 بعدی) یا 2 بعدی رشد کنن، از تکثیر SARS-CoV-2 و SARS-CoV در اندامک­های ایلئوم ، اثنی عشر و روده بزرگ پشتیبانی می­کنند. مهمتراز همه، روده­ها تنها قسمت تحت­ تأثیر دستگاه گوارش نیستند. پروتئین نوکلئوکپسید ویروسی در بافت معده، حاصل از بیماران COVID-19 مشاهده شد. جای تعجب نیست که ارگانوئیدهای معده انسانی، (HGO) که از کودکان بیمار به­دست آمده از تکثیر SARS-CoV-2 پشتیبانی می­کنند. توجه داشته باشید، ارگانوئیدهای انسانی تنها ارگانوئیدهای مجاز برای ویروس کرونا نیستند. ارگانوئیدهای روده خفاش نیز از عفونت SARS-CoV-2 پشتیبانی می­کنند، که با پیش­بینی­های خواستگاه ویروس سازگار است.

به طور کلی، ACE2 گیرنده ورودی ویروس است و TMPRSS2 پروتئاز، آغازگر آبشار است. به شکل جالب توجهی، میزان بیان ACE2 در بافت روده، بسیار بالاتر از آن است که در ریه­ها دیده می­شود. به عبارت دقیق­تر، ACE2 به وفور در سلول­های اپیتلیال معده و در سلول­های روده کوچک از جمله دئودنوم، ژژنوم و ایلئوم بیان می­شود؛ و در کولونوسیت­ها ضعیف بیان می­شود. جای تعجب نیست که کلونوئیدهای انسانی، کمتراز ارگانوئیدهای حاصل­ از روده کوچک تحت­ تأثیر قرار می­گیرند. درنتیجه، SARS-CoV و SARS-CoV-2 فقط سلول­های انتروسیت را آلوده می­کنند؛ و بر سلول­های گابلت، EECها، سلول­های tuft یا سلول­های Paneth بی­تاثیرند. انتروسیت­های بالغ سطح ACE2 بالاتری نسبت به سلول­های نابالغ بیان می­کنند، اما میزان تکثیر قابل­ مقایسه است. این ممکن است نشان دهد که سطح پایین بیان ACE2 برای ورود ویروس به سلول کافی است یا یک عامل محدودیت دیگر در سلول­های انتروسیت بالغ وجود دارد. آنچه جالب است این است که، بیان ACE2 در طی پیشرفت سرطان معده و روده بزرگ افزایش می­یابد. همچنین افزایش بیان ACE2، در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده (IBD) مشاهده می­شود. اگرچه ACE2 تنها فاکتور لازم برای ایجاد عفونت نیست، ممکن است تصور شود که بیماران سرطانی یا بیماران مبتلا به IBD علائم گوارشی شدیدتری را تجربه خواهند کرد. با این وجود، این حوزه تحقیقاتی به مطالعات بیشتری نیاز دارد. مدل­های تک­لایه روده­ای انسان نشان داده­اند که SARS-CoV-2 به طور موثری در انتروسیت­ها، تکثیر شده ایجاد عفونت می­کند و از سمت آپیکال آزاد می­شود. به جز ACE2 ، “بازیکنان” دیگری در هنگام ورود ویروس وجود دارند، در روده­ها، پروتئین Spike، مانند سایر اندام­ها ، توسط TMPRSS2 و احتمالاً توسط TMPRSS4 (123) تحریک می­شود. همانند دستگاه تنفسی، به نظر می­رسد نقش کاتپسین در فعالیت in vivo و ex vivo محدود است.

با این وجود، می­توان تصور کرد که التهاب روده می­تواند منجر به سندرم “leaky gut” شود. این سندرم می­تواند منجر به توزیع سیستمیک ویروس و عفونت اعضای دیگر، مانند، ریه­ها یا قلب شود. هیچ گزارشی نشان نداده است که ویروس عفونی در خون یافت می­شود، اما RNA ویروسی در 15٪ نمونه­های پلاسما از بیماران COVID-19 در یک مطالعه مشاهده شد. بعلاوه، توزیع سیستمیک ویروس تایید می­کند که SARS-CoV-2 ممکن است توسط خون یا سلول­های خونی منتشر شود. مطالعه مشابهی برای MERS-CoV انجام شد که موش­های داراری دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP4) انسانی از طریق گوارشی به ویروس آلوده شدند، علاوه بر بیماری GI، حیوانات به عفونت­های ریه و مغز نیز مبتلا شدند. اگر وضعیت در بیماران COVID-19 مشابه باشد، نتایج می­تواند گزارش­های بالینی که نشان می­دهد بیماری دستگاه گوارش قبل از علائم دستگاه تنفسی است را تایید کند، درحالی که progeny ویروسی عفونی توسط ارگانوئیدهای روده تولید می­شوند و SARS-CoV-2 عفونی را می­توان از نمونه­های مدفوع جدا کرد، اهمیت مسیر انتقال فوکال-اورال برای SARS-CoV-2 همچنان نامشخص است. اگرچه به­ نظر می­رسد دستگاه GI محلی برای تکثیر باشد، لازم به­ ذکر است که برای استفاده از این مسیر، ویروس باید از دستگاه GI عبور کرده و همچنان عفونی باشد. این جای سوال دارد، زیرا قبلاً نشان داده شده بود که ویروس نوترکیب گزارشگر SARS-CoV-2 mNeonGreen به غیرفعال شدن با مایعات معده انسان حساس است. یک پدیده مشابه برای MERS-CoV گزارش شده است، که به نظر می­رسد ویروس مایعات معده و روده تولید شده در هنگام تغذیه را تحمل می­کند؛ اما مایعات زمان گرسنگی را تحمل نمی­کند. با استفاده از داده­ها به طور کلی، هنوز مشخص نیست که آیا دستگاه گوارش می­تواند محل اصلی عفونت باشد. تحقیقات بیشتر و توسعه مدل­های حیوانی مناسب، مورد­نیاز است.

سیستم قلبی عروقی

سیستم قلبی­عروقی نیز به­عنوان هدفی برای عفونت SARS-CoV-2 شناخته شده است. عوارض قلبی­عروقی برای سایر کروناویروس­های انسانی، بسیار بیماری­زا گزارش شده­اند. در بیماران SARS-CoV این عوارض معمولا خفیف و خود محدود شونده هستند، اما در MERS-CoV با میوکاردیت حاد و نارسایی قلبی مرتبط بود. به­خوبی می‌دانیم که بیماران مبتلا به بیماری­های قلبی­عروقی، بیشتر مستعد عوارض COVID-19 هستند و به بستری شدن در آی­سی­یو نیاز دارند. بنابراین آسیب‌های میوکاردیال و نارسایی قلبی، به عنوان عارضه COVID-19 در نظر گرفته می­شود. با این وجود ممکن است مطرح شود که، تظاهرات بالینی قلبی­عروقی ممکن است تنها در اثر ترومبوز باشد.

حوادث عروقی

سلول­های اندوتلیال، گروهی از جمعیت سلولی ریه­ها و همچنین عضو سیستم قلبی­عروقی هستند. بسیار مهم هست که این سلول­ها گیرنده­های ACE2 و همچنین سایر مولکول­هایی که ممکن است حدواسط عفونت باشند، را بیان می­کنند. وجود ویریون­های SARS-CoV-2 درون سلول­های اندوتلیال تایید شده است. علاوه­ بر آن اندو تلیت و افزایش سطح سلول­های اندوتلیال در گردش خون، مشاهده شده است. انواع سلول­هایی که در سیستم گردش خون وجود دارند، در شکل ۵ نشان داده شده­اند. عفونت منجربه تولید ویروس­های progeny ویرولنت می­شود؛ که بااستفاده از ارگانوئید­های مویرگی انسانی تایید شده است.

بسیار جالب است که، بیماری شدید در کودکان نادر است. با این حال، موارد متعدد بیماری کاوازاکی، ابتدا در استان برگامو ایتالیا و در انگلستان و پس­از آن در مناطق ­دیگر، گزارش شده­اند. بیماری کاوازاکی، یک واسکولیت حاد کودکان با منشاء نامشخص است؛ و با انوریسم­های شریان کرونر مرتبط است. اعتقاد براین است که پاسخ نابجای سیستم­ ایمنی است؛ و پیش­از این تصور براین بود که کرونا ویروس­های انسانی محرک آن هستند. کودکانی که این بیماری در آنها تشخیص داده شده؛ عموماً از سن معمول سندروم کاوازاکی بزرگتر هستند و با بیماری شدیدتری تظاهر می­کنند. برخی از آنها به حمایت­های تنفسی و عروقی نیاز دارند، و انوریسم­های شریان کرونر عارضه شایعی در آنها است. بر اساس این موارد، تعریف بیماری MIS-C، که همچنین سندروم التهابی مولتی سیستم کودکان PMIS یا PIMS نامیده می­شود، به­دست آمد. علائم مشابهی بعداً در نوجوانان و بزرگسالان مشاهده شد؛ که منجر به تشخیص سندروم التهاب چند سیستمی در بزرگسالان MIS-A شد. برخلاف سایر موارد شدید کووید ۱۹ بیمارانی که MIS-C یا MIS-A داشتند، علائم تنفسی کمتری داشته و اغلب تست PCR در آنها برای SARS-CoV-2 منفی بود، که مطرح کننده این است که این مجموعه علائم عوارض پاتولوژیک عفونت هستند.

اعتقاد بر این است که سیستم رنین آنژیوتانسین، RAS، نقش اصلی را در پاتوژنز کووید ۱۹ بازی می­کند؛ و داروهایی که مسیر RAS را تنظیم می­کنند به عنوان درمان­های بالقوه پیشنهاد شده­اند. در شرایط فیزیولوژیک کاهش جریان خون کلیه، ترشح رنین را تحریک می­کند و باعث تشکیل آنژیوتانسین 1 می­شود. سپس آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE)، آنژیوتانسین ۱ را به آنژیوتانسین ۲ تبدیل می‌کند، که اثراتی مانند: وازوکانستریکشن، احتباس آب و نمک در کلیه، فیبروز، التهاب و افزایش نفوذ­ پذیری عروق دارد. همچنین این آنزیم با فعال کردن آبشار انعقادی، باعث افزایش ترومبوز و هجوم نوتروفیل­ها و ماکروفاژها به بافت‌های مبتلا می­شود. متقابلا ACE2 آنژیوتانسین را به قطعاتی تبدیل می­کند (Ang1 تا Ang9 و Ang1 تا Ang7) که خواص وازودیلاتوری، ضدالتهابی، ضدتکثیر، ضدفیبروز و محافظت قلبی دارد. عفونت SARS-CoV-2، ازبین رفتن اثرات کاتالیتیک ACE2 را تسهیل می­کند؛ و بیان آن را تنظیم کاهشی (downregulate) می­کند. درحالیکه مهارکننده‌های ACE (ACEIs)یا بلاک کننده­های گیرنده آنها (ARBs) می­توانند مفید باشند، توصیه به استفاده از آن­ها مورد بحث است.

به علاوه، کواگولوپاتی و حوادث ترومبوآمبولی حاصل از آن، در بیماران کووید ۱۹ مشاهده شده است. این نکته حائز اهمیت است که این بیماری­ها به­عنوان علت مرگ، در یک سوم موارد بیماری تشخیص داده شده­اند. درنتیجه انجمن بین­المللی ترومبوز و هموستاز، دوزهای پروفیلاکتیک هپارین با وزن مولکولی پایین LMWH را برای بیمارانی که به بستری شدن در بیمارستان نیاز دارند، توصیه می­کند، که به طور معناداری مرگ و میر را کاهش می­دهند. جالب است که این نتیجه، نه­ تنها در اثر فعالیت ضد انعقادی LMWH می­باشد، بلکه در اثر فعالیت ضد التهابی و مهار وابسته به LMWH اتصال ویروس به سلول­ها می­باشد. مکانیسم زمینه­ای دقیق کواگولوپاتی ناشناخته است با این­ حال گزارشات اخیر، نقش به­هم خوردن تنظیمات محور RAS، التهاب و فعالیت کمپلمان­ها، تشکیل شبکه­های خارج سلولی نوتروفیل (NETs)، سکون طولانی مدت بیماران و فعال شدن سلول­های اندوتلیال و پلاکت­ها را مطرح می­کند. سلول­های اندوتلیال در دو سمت خود با خون و گلیکوکالیکس اندوتلیال در ارتباط­ند، که ویژگی­های ضدانعقادی و ممانعت از فعالیت و تجمع پلاکت­ها را ایجاد می­کند. تخریب اندوتلیال می‌تواند به­ راحتی این شرایط را ایجاد کند؛ و منجر به ایجاد انعقادهای داخل عروقی وسیع شود به علاوه، درحالی­­که تشکیل NET بخشی­از فعالیت دفاعی درمقابل پاتوژن­ها هستند، به­هم خوردن تنظیم این فرایند طی بیماری کووید ۱۹ می‌تواند منجر به تخریب اندوتلیال و انسداد عروق خونی شود. درنتیجه SARS-CoV-2 می­‌تواند در هایپرکواگولاسیون دیده شده در بیماران، و نارسایی مولتی ارگان در موارد شدید بیماری دخیل باشد. درمیان سایر تظاهرات SARS-CoV-2، ضایعات پوستی مشابه سرمازدگی که باعنوان انگشتان کووید شناخته شده‌اند، نیز با تخریب اندوتلیال مرتبطند. درحالی­که براساس داده‌های PCR شواهد عفونت با قطعیت دیده نشده‌اند، ذرات و پروتئین­های ویروسی، پیش­از آن در سلول­های اندوتلیال نمونه­های پوستی مشاهده شده­اند.

قلب

فرضیه­های متعددی درباره مکانیسم اصلی آسیب قلبی در بیماری کووید ۱۹ وجود دارد. این فرضیه­ها شامل آسیب مستقیم به واسطه تهاجم ویروسی SARS-CoV-2، عفونت ریوی، موارد شدید القا شده با هایپوکسی که منجربه آسیب به سلول‌های میوکارد می‌شود، کاردیوتوکسیسیتی داروهای ضدویروسی و آسیب مستقیم به واسطه پاسخ­های ایمنی بیش­از اندازه می­باشد. این آسیب­های غیرمستقیم مخصوصاً در مبتلایانی که بیماری‌های زمینه‌ای دارند، و التهاب می‌تواند با پاره شدن پلاک­های آترواسکلروتیک کرونر مرتبط باشد دیده می­شوند. علاوه بر این، تخریب سلول­های اندوتلیال و فقدان محافظت قلبی ایجاد شده توسط Ang1 تا Ang7 نیز می­تواند منجربه آسیب میوکارد شود. گزارشات متعددی افزایش سطح تروپونین سرم، کراتینین کیناز، لاکتات دهیدروژناز را در افراد مبتلا به کووید ۱۹ ثبت کرده‌اند. غلظت بالاتر تروپونین­ها که منعکس کننده آسیب قلبی است، در ۵ تا 27.8 درصد از بیماران بستری در بیمارستان دیده شده است و به طور معناداری با پروگنوز بدتر، و افزایش خطر مرگ ­و میر مرتبط است. بیان بالای ACE2 در قلب مطرح کننده این است که آسیب مستقیم محتمل است. در واقع پریسیت­ها، باتوجه به بیان بالای ACE2، به­­عنوان سلول­های قلبی هدف برای SARS-CoV-2، تصور می­شوند. ذرات ویروسی در کاردیومیوسیت­های به­دست آمده از سلول­های القا شده پلوریپوتنت بنیادی انسان نشان داده شده­اند که، منجربه اثرات سیتوپاتی واضح و کاهش قدرت انقباض شده‌اند.

سیستم ایمنی

درحال حاضر ، اطلاعات زیادی در مورد تأثیرات SARS-CoV-2 بر روی سیستم ایمنی در دسترس نیست. لوزه­های پالاتین از اولین خطوط دفاعی هستند؛ و گزارش شده است که SARS-CoV-2 ارگانوئیدهای لوزه سه بعدی، که نشان­دهنده اپیتلیوم لوزه in vivo است، را آلوده کرده و در آن­ها تکثیر می­شود. علاوه بر این، سایر ارگان­های مسئول پاسخ­های ایمنی، مورد بررسی قرار گرفتند و همچنین تخریب سلولی یا نکروز در طحال مشاهده شد. همچنین، Diao و همکاران نشان دادند که لنفوسیتوپنی در بیماران COVID-19 شایع بوده و این یافته در مطالعات دیگر نیز تأیید شده است. درنتیجه احتمال آلوده شدن اجزای سیستم ایمنی بدن توسط SARS-CoV-2 و پروگنوز بد، در صورت ازدست دادن زیرمجموعه­های خاصی از سلول­های T، مطرح شده ­است. همچنین اثبات شده ­است که این ویروس، ماکروفاژهای آلوئولار و همچنین ماکروفاژهای ACE2 مثبت و CD68 مثبت را آلوده و ترشح اینترلوکین -6 (IL-6) را القا می­کند، که در برخی موارد با نتایج کشنده همراه بوده است. اثرات مشابهی توسط SARS-CoV و MERS-CoV مشاهده شده است، و درحالی­که اکثر آزمایشگاه­ها تکثیر ضعیف، ناقص یا بی­نتیجه را گزارش می­کنند، به نظر می­رسد این ویروس­ها باعث ترشح سیتوکین­های پیش­التهابی از ماکروفاژها و سلول­های دندریتیک شده که منجربه التهاب شدید سیستمیک (“طوفان سیتوکین”) می­شود. البته SARSCoV-2 غالبا در سلول­های مونوسیت و B و به­میزان کمتری در سلول­های T بیماران COVID-19 تشخیص داده شده است. میزان مجاز این سلول­ها با استفاده از سلول­های تک­هسته­ای خون محیطی (PBMC) از اهدا کنندگان سالم، پیشتر تأیید شده است. با­توجه به سطح پایین بیان ACE2 ، میزان مجاز (permissiveness) لنفوسیت­های T نیازبه توجه دارد. با­ این حال، برای تأیید این پدیده، نیازبه مطالعه بیشتر بوده و همچنان قابل بحث است. این نتایج، مشابه نتایج گزارش شده برای MERS-CoV است، که سلول­های T را آلوده کرده و باعث آپوپتوز آنها می­شود. به طور شگفت­آوری، سلول­های T دربرابر عفونت توسط SARS-CoV مقاوم هستند. ورود SARS-CoV-2 به لنفوسیت­ها غیرمنتظره است؛ زیرا عفونت MERS-CoV با میزان DPP4 سطحی ارتباط دارد. با این حال، ACE2 در سلول­های T تقریباً وجود ندارد. مسیر ورودی جایگزین می­تواند مسیرمرتبط با گیرنده CD147 باشد، زیرا این مولکول به­طور گسترده­ای توسط لنفوسیت­های T یا DPP4 بیان می­شود؛ و تعامل بین دامنه Spike S1 و DPP4 پیش­بینی شده است. با این حال ، این داده­ها به صورت تجربی تأیید نشده و باید بااحتیاط تفسیر شوند. درحالی­که سیستم کمپلمان، اولین پاسخ سیستم­ایمنی بدن به عفونت را نشان می­دهد، شواهد زیادی وجود دارد که نشان می­دهد فعال شدن این سیستم توسط ویروس در پاتوژنز COVID-19 نقش دارد. هنوز ناشناخته­های بسیاری وجود دارد، اما آنالیزهای پس­از مرگ بیماران COVID-19 مبتلا به ARDS، رسوبات اجزای کمپلمان ازجمله: کمپلکس حمله غشایی (C5b-9) ، C3 ، C4 و لکتین متصل به مانوز (MBL) مرتبط با سرین پروتئاز 2 (MASP2) را نشان می­دهد. نتایج مطالعات حیوانی نشان داد که، موش­های دارای کمبود C3 و C4 نسبت به موش­های نوع وحشی اختلال عملکرد تنفسی و کاهش­ وزن بدن کمتری پیدا می­کنند. به­علاوه، فعال شدن C3 در ریه­ها یک روز پس­از عفونت مشاهده شد. جالب است که یک آنتی­بادی ضد C5 انسانی، (eculizumab) در بهبود پارامترهای بیماران موثر باشد.

کلیه

آسیب حاد کلیه ابتدا به­عنوان یک عارضه بالینی خارج ریوی از عفونت SARS-CoV-2 درنظر گرفته شد. همچنین درگیری کلیه برای اولین­باردر گزارشاتی که جدا شدن ذرات ویروسی عفونی از ادرار بیماران را نشان دادند، مطرح شد. Chu و همکارانش نشان­ دادند که SARS-CoV-2 در چندین­ لاین سلولی کلیه تکثیر می­شود. در این میان، ویروس به­طور وسیعی در سلول­های CRFK (گربه سانان) ، PK-15 (خوک) ، RK-13 (خرگوش) و LLCMK2 (میمون) تکثیر می­شود. آنها همچنین تکثیر SARS-CoV-2 را در سلول­های کلیه جنینی انسان 293T مشاهده کردند. با این حال، آنها تشکیل CPE را فقط در رده­های سلول­های کلیوی پریماتی غیرانسانی Vero E6 و FRhK-4 مشاهده کردند، به این شکل که سلول­های آلوده به­ طور واضح دورهم جمع شده و از تک­لایه جدا می­شوند.

مطالعه اخیردیگری توسط Monteil و همکاران، همانندسازی قوس SARS-CoV-2 را در یک مدل ارگانوئید کلیه انسان نشان داد. چندین مطالعه RNA-seq، انواع مختلف سلول در کلیه را شناسایی کردند؛ که بیان گسترده ACE2 را نشان می­دادند. این­ها شامل: پودوسیت­ها، سلول­های اپیتلیال پاریتال گلومرولی، سلول­های اپیتلیال پایه و سلول­های اپیتلیال لوله­ای بودند. افزایش بیان TMPRSS2 و کاتپسین ال، (دو تسهیلگر مشکوک عفونت SARS-CoV-2) درچندین سلول در کلیه گزارش شده است. درواقع ، تجزیه و تحلیل میکروسکوپی الکترونی پس­از مرگ بافت کلیه، وجود ذرات ویروسی را در توبول­های پروگزیمال همراه­ با تشکیل غیرعادی وزیکول­های دوغشایی نشان­ داد. آنالیز ایمونوهیستوشیمی، بیشتر توسط Diao و همکاران وجود ارتشاحات ماکروفاژ و لنفوسیت­های T CD8+ و همچنین رسوب قابل توجه اجزای کمپلمان C5b-9 را نشان داد، که نشانگرسندرم آزادسازی سیتوکین است. برای تعیین پاتولوژی، درک تعامل بین ایمنی­ میزبان و بافت کلیه آلوده، و درک انتشار بین­ سلولی SARS-CoV-2 در این اندام، مطالعات بیشتری لازم است.

کبد

آسیب کبدی در برخی از بیماران، با SARS-CoV-2 شدید گزارش شده است؛ داده­های موجود نشان می­دهد که 2 تا 11 درصد بیماران COVID-19 همایندی­های کبدی دارند. این موضوع نشان می­دهد که، این اندام یک محل بالقوه عفونت ثانویه برای SARS-CoV-2 است. نکته مهم آنکه، نارسایی کبدی قبلاً نیز در بیماران آلوده به SARS-CoV یا MERS-CoV گزارش شده است. به­طورمشخص، افزایش قابل توجه سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT) ، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و سطح گاما-گلوتامیل ترانسفراز (GGT) دربیماران، با موارد شدید SARS-CoV-2 و همچنین مقدار بیلی روبین غیرطبیعی گزارش شده است.

اخیراً، تکثیر SARS-CoV-2 در رده سلول­های سرطان هپاتوسلولارانسانی Huh7 گزارش شده است. علاوه بر این، دو مطالعه جداگانه بر روی کتابخانه­های توالی RNA در بافت­های انسانی، کلانژیوسیت را بعنوان یک هدف بالقوه برای عفونت SARS-CoV-2، به دلیل بیان زیاد ACE2 شناسایی کردند. این یافته توسط ژائو و همکارانش بااستفاده از یک مدل ارگانوئید مجرای کبدی انسان تایید شد؛ که در آن همانندسازی قوی SARS-CoV-2 را مشاهده کردند. اختلال در تنظیم بیان پروتئین اتصالات محکم claudin-1 و دو ناقل اسید صفراوی (حامل انتقال دهنده اسید صفراوی وابسته به سدیم آپیکال [ASBT] و تنظیم کننده هدایت تراغشایی سیستیک فیبروزیس (CFTR)) نیز مشاهده شد، که نشان­ دهنده نقص در اتصالات محکم و انتقال صفرا در کلانژیوسیت­ها به دلیل آلودگی با SARS-CoV-2 است. هنوز مشخص نیست که آیا آسیب کبدی در موارد شدید
SARS-CoV-2 به دلیل عفونت ویروسی است یا پاسخهای ایمنی بیش­از حد. آنالیز شبکه­های برهمکنشی بین سلولی کلانژیوسیت نشان دهنده امکان­ پذیر بودن برهمکنش­های بین این سلول­ها و سلول­های کوپفر از طریق برهمکنش بین CD74 و فاکتورمهاری مهاجرت ماکروفاژ (MIF) است، که باعث ایجاد پاسخ پروالتهابی در اندام­های مختلف می­شود. موضوع دیگر آن است که چگونه شرایط کبدی موجود، خطرعفونت شدید SARS-CoV-2 را افزایش می­دهند. این بدان دلیل است که بیان ACE2 در کبد سیروزی به طور قابل­ توجهی تنظیم افزایشی می­شود. برعکس، بیکوآرد و همکاران، بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب متابولیکی را مورد بررسی قرار داده؛ و هیچ تغییر قابل توجهی در میزان بیان ACE2 یا TMPRSS2 در کبد گزارش نکردند. بنابراین، برای ارزیابی فعالیت سلول­های التهابی ساکن در کبد در طی عفونت SARS-CoV-2، همراه با رابطه بین تغییر در بیان گیرنده­های SARS-CoV-2 و متابولیسم لیپید در کبد، به مدل­های پیشرفته عفونت نیاز است.

پانکراس

پانکراس نیز یک هدف بالقوه برای SARS-CoV-2 است. پانکراتیت در موش خرماهای آلوده به کوروناویروس موشی گزارش شده است. درمورد SARS-CoV-2، گزارش­های بالینی هیپرگلیسمی حاد و دیابت گذرا را در بیماران کووید-19 بدون سابقه دیابت نوع 2 توصیف کرده­اند، که ممکن است نشان دهنده آسیب پانکراس باشد. قابل توجه است که لیو و همکاران، افزایش سطح آمیلاز و لیپاز را در سرم بیماران مبتلا به SARS-CoV-2 شدید مشاهده کردند؛ و برخی از این بیماران نیز تحت اسکن توموگرافی کامپیوتری، بزرگ شدن کانونی پانکراس و اتساع مجرای پانکراس را نشان دادند. علاوه بر این، ACE2 توسط جزایر پانکراس و غدد برون­ ریز نیز بیان می­شود. این مشاهدات نشان می­دهند که SARS-CoV-2 ممکن است، به­طورموقت جزایر لوزالمعده را آلوده کرده و متابولیسم گلوکز را مختل کند. درواقع ، یانگ و همکاران با استفاده از جزایر لوزالمعده مشتق شده از hPSC و شبه ویروس­های SARS-CoV-2 مبتنی بر ویروس استوماتیت وزیکولار، پذیرا بودن سلول­های آلفا و بتا لوزالمعده انسانی نسبت به SARS-CoV-2 را نشان دادند. برای تعیین اهمیت بالینی این مشاهدات و احتمالاً همچنین ارزیابی تأثیرعفونت برمتابولیسم بیماران، به مطالعات بیشتر نیاز است.

سیستم عصبی

دخالت کروناویروس انسانی، در بیماری عصبی از مدت­ها پیش پیشنهاد شده بود. برای مثال، کودک دارای نقص سیستم­ایمنی مبتلا به کرونا ویروس OC43، دچار انسفالیت پیشرونده کشنده شد. پتانسیل نروتروپیک کرونا ویروس­های OC43 و 229E از طریق عفونت آزمایشی چندین رده سلولی میکروگلیکال، اولیگودندروسیتی و آستروسیتی نشان داده شده است. علائم عصبی از جمله سردرد، گیجی و اختلال هوشیاری نیز دربرخی از بیماران دارای کووید 19 گزارش شده است. تکثیر نسبتا کم SARS-CoV-2 در سلول­های گلیوبلاستوما مشاهده شده است که میتواند نشان دهنده، پتانسیل نوروتروپیک این ویروس باشد. اخیرا، برخی از گروهها از مدل ارگانوئید مغز انسان، برای مطالعه پاتوفیزویولژی SARS-CoV-2 استفاده کرده­اند. اگرچه تکثیر ناکافی SARS-CoV-2 را در این مدل مشاهده کردند، نشان دادند که SARS-CoV-2 جسم سلولی سلول­های عصبی قشر مغز را هدف قرار می­دهد و همراه با به­هم ریختن نظم tau در آکسون­ها و جسم سلولی است. آنها همچنین لوکالیزاسیون همراه ذرات SARS-CoV-2 با Tau فسفریله شده در تروئین 231 را مشاهده کردند، که با آپوپتوز عصبی همراه است و شاخص مراحل اولیه تخریب عصبی است.

مسیرهای مختلفی برای تهاجم عصبی ویروس کرونا پیشنهاد شده است. تلقیح انترانازال موش­های تراریخته با SARS-CoV بیان کننده ACE2، باعث انتشار نورونی درمغز از طریق پیاز بویایی شد. در مغز انسان، ACE2 عمدتا در نورون­ها، آستروسیت­ها و الیگودندروسیت­های شکنج گیجگاهی میانی و قشر سینگولار خلفی و همچنین سلول­های عضله صاف اندوتلیال و آرتریال (شریانی) دیده می­شود. برخلاف موش، ACE3 و TMPRSS2 در نورون­های حسی و پیاز بویایی انسان بیان نمی­شوند. با این حال، آنها درسلول­های پشتیبان، سلول­های پایه بویایی و سلول­های اطراف عروقی دیده می­شوند. این مشاهدات نه تنها احتمال ورود SARS-CoV-2 از داخل بینی به مغز انسان را نشان می­دهد؛ بلکه می­تواند، شروع هیپوسمی و هیپوژئوزی گزارش شده در مراحل اولیه SARS-CoV-2  را توضیح دهد. %