رويکرد به بيمار با پروتئينورياي غيرنفروتيک

ایـن مقالـه بـه بررسـی پروتئینوریای غیـر نفروتیک در بیمـاران میپـردازد. این اختلال از جهت پیشـرفت به سـمت بیمـاری مزمن کلیـوی و افزایش ریسـک اختلالات قلبی عروقـی اهمیـت دارد. نـوع پروتئینوریـا میتوانـد بـه تشـخیص نـوع بیمـاری مزمـن کلیـوی کمک کنـد. ارزیابیها شـامل بررسـی ته نشـین های ادراری، ارزیابیهـای سـرولوژیک و بیوپسـی کلیه در صـورت ضرورت اسـت. تغییرات سـبک زندگی و آنتاگونیسـتهای رنین- آنژیوتانسین-آلدوسـترون پایه هـای اصلـی درمـان محافظهکارانـه در تمـام بیمـاران با بیمـاری کلیـوی پروتیین وریک هسـتند. درمانهـای مبتنی بر سـرکوب سیسـتم ایمنی، بسـته بـه اتیولوژی بیمـاری کلیـوی، میتواند مطلوب باشـد. لازم اسـت راهکارهـای درمانـی اختصاصی دیگر بـرای کاهش پروتئینوریـا و کاهش سـرعت پیشـرفت بیماریهـای کلیوی ایجاد شـود.

مقدمه
پروتئینوریا از مدتها پیش علامت کلاســیک بیماریهای کلیوی بوده است. امروزه پروتئینوریا به دفــع بیــش از 150 میلیگــرم پروتئین در 24 ســاعت اطلاق میشــود. انواع مختلفی از پروتئین در ادرار افراد ســالم ممکن است یافت شــود، ازجمله آلبومیــن، ایمونوگلوبولین، تام هورسفال و موکوپروتیین که شایعترین پروتئین یافت شــده در ادرار افراد با کلیه های سالم است. پروتئینوریا نشانۀ کلیدی آســیب گلومرولی و تخریب فیلتراســیون گلومرولی است. رابطهای رتبه ای بین آلبومینوریــا و نتایج منفی حاصل
از بیماریهــای کلیوی و دســته بندیهای نرخ فیلتراســیون گلومرولی(GFT )مشخص شده است.

تعریف پروتئینوریا

انــواع مختلفــی از پروتئینوریا وجــود دارد که میتوانــد نشــان دهندۀ محل آســیب نفرون باشــد. آلبومینوریا نشان دهندۀ آسیب در سطح ســد فیلتراسیون گلومرولی اســت. درحالی که ترشــح ادراری پروتئینهایی بــا وزن کم، مثل بتا 2 میکروگلوبولین و آلفــا 1 ماکروگلوبولین، میتواند نشان دهندۀ آســیب بالقوه به توبولها یا پروتئینوریای ناشــی از افزایش جریان باشد، هرچند در ارتباط با آســیبهای گلومرولی هم ممکن است مشاهده شود. پروتئینوریــا بیــش از 3/5 گــرم در روز یــا پروتئینوریــا در رنــج ســندرم نفروتیــک با یا بــدون علائــم ســندرم نفروتیــک زمینهای، میتوانــد ناشــی از گلومرولوپاتــی مثــل گلومرولواســکلروز قطعهای موضعی (FSGN ،) نفروپاتی غشــایی، بیماری تغییرات مینیمال، نفروپاتــی دیابتــی یــا آمیلوییــدوز باشــد. پروتئینوریای غیــر نفروتیک تشــخیص های
افتراقــی مشــخصی دارد. در ایــن مــورد تشــخیصهای افتراقــی بــه بیماریهایی که کمپارتمانهای کلیوی مختلفی، مثل عروق کلیه و اختالالت ســاختارهای توبولواینترستیشیال، گسترش پیدا میکند. پروتئینوریا ازنظر اتیولوژی به طور کلاســیک، بــه دو دســته گلومرولی-توبولــی و افزایــش جریان دســته بندی میشود. ســاختار غشای پایه گلومرولی به صورت روزانه از طریق انتشــار و همرفــت اجازه عبــور به مقدار محــدودی از پروتئینها را میدهد. بخش اعظم این پروتئین در ادامــه در لوله پیچ خــورده نزدیک بازجذب میشــود. پروتئین تــام هورســفال در بخش ضخیم صعودی قوس هنله ترشــح میشود. سد فیلتراســیون گلومرولی از سه لایه تشکیل شده اســت. لایه اول پنجره های اندوتلیومی هستند که بــا خون در ارتباط مســتقیم هســتند. این پنجره ها ســوراخهایی به قطر ۱۰۰nm هستند که به وسیله گلیکوکایکسی با بار منفی پوشیده شده اند و بهعنوان فیلتری برای ذراتی با بار منفی و قطر بیش از nm ۱۰۰ ،مثــل آلبومین، عمل می کنند. دومین لایه غشــای پایــه گلومرولی اســت که از کالژن نــوع چهــار و المینین به
همراه پروتیوگلیکانهایی بــا بار منفی، ازجملههپارین ســولفات، ساخته شــده است. سومین و بیرونیتریــن الیــه از اپیتلیــوم احشــایی یا پودوسیتهایی با زوائد پایی تشکیل شده است که سوراخهایی با قطر کمتر از nm۷ میسازند. این سد فیلتراسیون اجازه عبور به مولکولهای کوچــک )(ا nm۳۵ )بــدون بار یــا کاتیونی را میدهد. آلبومین به وســیله گلومرولها فیلتر میشــود و اکثر آن در لوله پیچ خــورده نزدیک بازجذب میشــود. در حالــت نرمال روزانــه ۲۰ الی ۳۵ میلیگرم آلبومین ترشح میشود. پروتئینوریای گلومــروالر و توبوالر یا پروتئینوریای ناشــی از افزایش جریان کــه فراتر از توانایــی بازجذبی توبولی باشد، میتواند منجر به سطوح پاتولوژیک پروتئینوریا شود. پروتئینوریای گلومرولی عمدتا آلبومینی و ناشــی از نقایص ســد انتخابی برای سایز و بار الکتریکی است. این پاتوژنز در بسیاری
از بیماریهای گلومرولی ایجاد میشود. افزایش آلبومینوریا ناشــی از آسیب اندوتلیومی است و باعث افزایش خطر قلبی عروقی میشود. پروتئینوریای توبولار در ارتباط با پروتئینهایی بــا وزن مولکولــی کــم اســت و در اختلالات توبولواینترستیشیال یا گلومرولار ایجاد میشود. پروتئینوریای ناشــی از افزایــش جریان نیز در اختلالاتی مثل مالتیپل میلومــا یا رابدومیولیز ایجاد میشود.

شیوع پروتئینوریا

افراد بالغ ســالم روزانه کمتــر از ۱۵۰ میلیگرم پروتئین از طریق ادرار دفع میکنند. 20درصد از این مقــدار آلبومین و ســایر آن پروتئین تام هورســفال، قطعاتــی از ایمونوگلوبولینهــا و پروتئینهایی با وزن مولکولی کم هستند. شیوع میکروآلبومینوریا و یا آلبومینوریای متوسط رو به بالا بین 1/5 تا 2/8 درصد تخمین زده شــده است. شیوع آلبومینوریای شدید که در گذشته با عنوان ماکروآلبومینوریا شناخته میشد کمتر از ۲درصد تخمین زده شده است.

اهمیت موضوع مطالعه

پروتئینوریا فاکتور پیشبینی کنندۀ معنادار در پیشــرفت بیماریهای کلیوی و ایجاد نارسایی کلیه(ESRD )است؛ همچنین با ریسک افزایش مرگ ومیر در بیماریهای قلبی عروقی در ارتباط است. بر اســاس گزارش CDC در سال 2018 ، بیماریهای کلیوی پروتیینوریک، نهمین علت مرگ ومیر در سالهای 2015 و 2016 بودند.کارآزماییهای متعددی ارتباط بین پروتئینوریا با کاهش نرخ فیلتراســیون گلومرولی (GFR )را تأکید کردهاند؛ همچنین کاهــش پروتئینوریا بــا داروهای مهارکننــدۀ آنزیــم تبدیل کنندۀ آنژیوتانسینی (ACEi )یا بلوک کننده های گیرندۀ آنژیوتانســینی (ARBs )با کاهش ریسک ایجاد ESRD و کاهش ریسک کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی را نشان میدهند.

شرح حال و معاینه بالینی

هر شرح حال و معاینه فیزیکی کامل باید با تأکید بر علائم و نشــانه های بیماریهای کلیوی اولیه و ثانویه اخذ شــود. بیماریهای زمینه ای مثل فشــارخون، بدخیمیها یــا عفونتهای مزمن میتواننــد علت پروتئینوریا باشــند؛ همچنین ســابقه خانوادگی بیماری کلیــوی میتواند در انواع ارثی بیماری مثل نفریت ارثی مثبت باشد. طیفی از بیماریهای کلیــوی به دلیل داروها یا در ارتباط با داروها ایجاد میشوند؛ درنتیجه اخذ شرح حال دقیق دارویی ضروری است. معاینــات بالینی شــامل گرفتن فشــارخون و معاینه دقیــق قلبی ریوی و همچنین بررســی دقیق ضایعات پوســتی از جهت ارتباط برخی از بیماریهای پوســتی با اختالالت کلیوی است. ادم علامت مهمی اســت که غالبا  در بیماران با  پروتئینوریای نفروتیک دیده میشود.

مطالعات ادرار

قــدم اول در بررســی پروتئینوریا اخــذ نمونه تصادفی ادرار برای تأیید آن و در ادامه نمونه ادرار صبحگاهی برای رد پروتئینوریای ارتواستاتیک است. پروتئینوریای ارتواســتاتیک و همچنین پروتئینوریــای خوشخیــم عملکــردی در ســطوح پایین پروتئینوریا (کمتر از 1g در روز) محتمل هستند. وجود فشارخون، کاهش GFR ، هماچوری میکروســکوپی و وجود کیستهای سلولی رد کننده علل خوشخیم پروتئینوریای عملکردی هستند.

Dipstick ادراری:

آنالیز Dipstick ادراری تســتی رایج در ارزیابی اولیه بیماران با بیماریهای کلیوی است. درک محدودیتهای این تســت بســیار مهم است. نمونه ادرار غلیظ، ادرار قلیایی یا داروهایی مثل فنازوپیریدین ممکن است منجر به نتایج مثبت کاذب در این تست شود. در مقابل، ادرار اسیدی یا ادرار رقیق میتواند منجر به نتایج منفی کاذب در این تســت شــود؛ درنتیجه برای تفسیر این تســت، چگالی اختصاصی ادرار و همچنین pH ادرار نیز باید در نظر گرفته شــوند. اخذ تســت Dipstick ادراری پــس از دریافت ماده حاجب یدی میتواند منجر به نتیجه مثبت کاذب شــو؛ همچنین این تســت فقط پروتئینوریــا از نوع آلبومینوری ا را نشان میدهد.

نسبت آلبومین ادراری به کراتینین (UACR): در مقایســه بــا dipstick ادراری UACR توان بیشتری در پیشبینی حوادث قلبیعروقی دارد. UACR در شناســایی آســیب گلومرولی کمک کننده اســت. نقص اصلــی در UACR ،ناتوانی آن در شناســایی پروتئینوریای ناشی از افزایش جریان در انــواع پاراپروتیینمیــا مثل مالتیپل میلوما اســت. اندازه گیری میزان کلی پروتئین در برطرف سازی این نقص مؤثر است؛ درنتیجه مطالعــات ادراری دیگری به همــراه UACR در شرایط پاراپروتیینمیا ضروری است.

نسبت پروتئین ادراری به کراتینین (UPCR) :همبســتگی نزدیکــی بیــن UPCR تصادفی و ترشح پروتئین ادراری 24 ســاعته وجود دارد. در مقایســه با UPCR، UACR( شامل آلبومین و پروتئینهای غیرآلبومینی میشــود) توانایی پیش بینی مشــابهی برای عوارض بیماریهایمزمن کلیوی دارد. فاصله پروتئینی بین پروتئین کلــی ادرار و آلبومین ادرار میتواند بیانگر وجود پاراپروتیینهــا در بیماریهایــی مثل مالتیپل میلوما باشد. UPCR و UACR میتواننــد تحــت تأثیر نژاد، جنســیت، توده عضلانی و وضعیــت تغذیه ای قرار بگیرند. با توجه بــه اینکه غلظت کراتینین ادرار مخرج تمامی این نسبت ها است، میتواند در بیمارانــی با توده هــای عضلانی بزرگ منجربه دســتکم گرفتن پروتئینوریا و در بیمارانیبا شــرایط تغذیهای ضعیف یا توده عضالنی کم منجر به بیش تخمینی پروتئینوریا شود.

مطالعات ادراری 24 ساعته:

این مطالعات اســتاندارد طلایــی اندازه گیری پروتئینوریا هســتند، بااین حال ممکن اســت تحت تأثیر بیش جمع آوری و کم جمع آوری قرار گیرد. اندازهگیری پروتئین ادرار بر اساس نمونه تصادفی رویکردی رایج شده است. مطالعه ادرار 24 ســاعته همچنان برای تأیید تشخیص یا در شرایط پایشی با درجه های باالی پروتئنوریا، در شــرایطی که نمونه تصادفی قابل اعتماد نباشد، مثل بیماران با نفریت لوپوسی کاربرد دارد.

ته نشین ادراری(Sediment Urine:

بررسی میکروســکوپی ته نشــین های ادراری بــرای محدود کــردن تشــخیص های افتراقی پروتئینوریای غیر نفروتیک مفید اســت. حضور RBCهــای دیســمورفیک، آکانتوســیتهایی بــا حباب هــای غشــایی و کیســتهای RBC بیانگــر هماچــوری گلومرولار اســت. بیماری با پروتئینوریــای غیر نفروتیــک و هماچوری گلومــرولار  ممکن اســت گلومرولوپاتی اولیه یا ثانویه داشته باشد.

ارزیابی سرولوژیک

هیچ ارزیابی ســرولوژیک روتینی برای بیماران با پروتئینوریای غیر نفروتیک توصیه نمیشود. وقتی هیچ اتیولوژی واضحــی برای پروتئینوریا دیده نمیشــود، مطالعات سرولوژیک برای علل عفونــی، خودایمنی یا نئوپالســتیک ضرورت مییابد. این مطالعات سرولوژیک باید بر اساسشرح حال دقیق و معاینات بالینی طراحی شوند. بررسی عللی مثل نقص ایمنی اکتسابی انسانی (HIV )ســفلیس، هپاتیت B و C به خصوص در افراد پرخطر باید در نظر گرفته شــود. بیماران با گلومرولونفریــت مرتبط با هپاتیت B و C ممکن است با پروتیینوریای غیر نفروتیک تظاهر یابند. بیماران با نفروپاتی غشــایی مرتبط با سفلیس ممکن است با پروتیینوریای خفیف تا نفروتیک تظاهر یابنــد. فرایندهای خودایمنــی باید در بیماران جــوان و بیماران با ســابقه خانوادگی اختلالاتی مثل لوپوس و واســکولیت بررســی شوند. تســتهای سرولوژیک، شــامل بررسی آنتی بادی ضد هســته ای، آنتیبــادی ضد-ds DNA ،آنتی بادی ضد سیتوپلاســم نوتروفیلی و کمپلمانهــای ســرم میتواننــد در رویکرد تشــخیصی به پروتئینوریای غیر نفروتیک مؤثر باشند. ارزیابی های سرولوژیک برای بدخیمی ها مثل مالتیپــل میلوما نیز ممکن اســت در نظر گرفته شود.

تصویربرداری کلیه

اولترا ســونوگرافی کلیه مدالیتــی رایجی برای ارزیابــی اولیه بیماری های کلیه اســت. ســایر مدالیتیها شــامل گرافی ســاده، CTا اســکن MRI ،مطالعات داپلر اولتراســوند، اســکنهای هسته ای کلیوی و مطالعات پیلوگرافی هستند. تمام بیماران با کاهش عملکرد کلیه با اتیولوژی نامعلــوم باید تحت بــا تصویربــرداری کلیوی، به ویــژه به منظــور رد کــردن علل انســدادی ارزیابی شــوند. در مورد بیمــاران با پروتئینوریا با حفــظ GFR نیز باید برای رد علل ســاختاری بیماریهای کلیوی تصویربرداری انجام شــود. اولتراســونوگرافی بــرای ارزیابی ســایز و بافت کلیــه پیش از انجام بیوپســی ضروری اســت.

بیوپسی کلیه:

بیوپســی کلیــه ممکــن اســت در ارزیابــی پروتئینوریــای غیــر نفروتیــک بــرای تأیید تشــخیص انجام شــود؛ اما راهکارهای درمانی فقــط در درصــد کمــی از بیمــاران تغییــر کردهاند(<۱۵درصد). درمجمــوع، بیماران باپروتئینوریــای ایزوله غیر نفروتیک پیشآگهی
بهتــری از بیماران بــا پروتئینوریای نفروتیک دارنــد. بســیاری از نفرولوژیســتها تنها در بیمارانی با پروتئینوریای بیش از 1g از بیوپسی کلیه استفاده میکنند.

مطالعات ژنتیک مولکولی

مطالعــات ژنتیکــی به خصوص بایــد در مورد بیماران بــا پروتئینوریــای غیــر نفروتیک با ســابقه خانوادگی بیماریهای کلیوی استفاده شود. بیماران با ســابقه خانوادگی شناختهشده بیماری فابری (Disease Fabry)یا ســندرم آلپورت ممکن اســت بدون بیوپسی کلیه وارد تستهای ژنتیک شــوند. مطالعه ژنتیکی برای بیماری فابری تأیید کننده است. پروتئینوریای غیر نفروتیک ممکن اســت اولین تظاهر بالینی بیماری فابری در افراد بــا بیماریهای کلیوی محدود باشد. در بیماران با ســابقه خانوادگی سندم آلپورت
با یک جهش شناختهشــده، تستهای ژنتیکمولکولی میتواند برای ژن مدنظر انجام شــود. یک تست مثبت برای موتاسیون شناختهشده، میتواند ضرورت انجام بیوپســی کلیه را حذف کند. سکانســینگ DNA نیز روشی دیگر برای بیمارانی با شــاخصه های دیگر سندرم آلپورت و بدون ســابقه خانوادگی این ســندرم است؛ درنتیجــه تســتهای ژنتیکــی میتوانند به بیمارانی با پروتئینوریای غیر نفروتیک که مایل به انجام بیوپسی کلیه نیستند، پیشنهاد شود. تســتهای ژنتیکــی همچنین بــرای بیماران با FSGS در دســترس اســت. نداشــتن سابقه خانوادگی نیاز به تســت ژنتیکی را رد نمیکند؛ چراکه بســیاری از ژنهای شناختهشــده برای FSGS نفوذ ناقص دارند. نتیجه درمان مستقیم فــردی را تحت تأثیر قــرار نمیدهد، اما ممکن است مشــاوره خانواده، به خصوص در ارتباط با کیسهای دهنده پیوند کلیه را تحت تأثیر قرار دهد.

درمان

کنترل فشــارخون با هدف رساندن آن به کمتر از mmHg 80/130 مهم تریــن درمــان برای بیماران با پروتئینوریا است. مهار سیستم رنین- آنژیوتانسین-آلدوســترون (RAAS )خــط اول درمان ضدفشــار خون اســت. مهارکننده های RAAS شامل ACEis و ARBs هستند. این داروها مستقل از تأثیرشان بر کاهش فشارخون، منجر به کاهش پروتئینوریا میشوند. کارآزماییهای بالینی متعددی از اســتفاده از مهارکننده های RAAS در درمان بیماران با بیماریهای کلیوی غیر دیابتی حمایت کردهاند. آنتاگونیســـــــــــــــتهای گیرندههــای مینرالوکورتیکوئیدهــا )MRAs )میتوانــد در صورت اندیکاســیون بــه ACEIs و ARBs اضافه شــود؛ همچنین بالک کنندههــای کانالهای کلسیمی غیر دی هیدروپیریدینی، مثل وراپامیل و دیلتیازم از طریق کاهش فشــار فیلتراســیون گلومرولی منجر به کاهش پروتئینوریا میشوند. ویتامین D نیز ممکن اســت از طریق مهار بیان ژنهای پرورنین و درنتیجه مهار سیستم RAAS در کاهش پروتئینوریا نقش داشته باشد. آنتاگونیستهای گیرندههای اندوتلینی (ETA ) برای اثــرات ضد پروتئینوریکشــان نیز در حالبررسی هستند. درمان بــا اســتاتینها نیز برای تمــام بیماران مزمــن کلیوی با ســن بیشــتر از پنجاه ســال توصیه میشــود.نقش محدود کــردن مصرف پروتئین بهمنظور کاهش پروتئینوریا همچنان مناقشه برانگیز اســت؛ همچنین تغییرات سبک زندگی، مثل قطع مصرف سیگار و کاهش وزن،
ممکن است به کاهش پروتئینوریا کمک کند. اگر بیوپســی کلیه انجام شــود، درمان سرکوب ایمنی ممکن است پایه درمان ضد پروتئینوری بــرای بیماران با گلومرولونفریــت حاد و نفریت توبولوا ینترستیشیل باشد.

جمع بندی

ایجــاد پروتئینــوری پیامدهای معنــاداری در پیشآگهی بیماریهای مزمن کلیوی و افزایش خطر قلبیعروقــی دارد. نوع پروتئینوریا ممکن است کلیدهای تشخیصی مهمی در مورد تعیین اتیولوژی بیمــاری مزمن کلیــوی فراهم کند. ارزیابیها شامل بررسی ته نشــین های ادراری، ارزیابیهــای ســرولوژیک و بیوپســی کلیه در صورت ضرورت اســت. تغییرات سبک زندگی و آنتاگونیستهای RAAS پایههای اصلی مدیریت محافظه کارانه برای تمام بیماران با بیماریهای کلیــوی پروتئینوریــک را تشــکیل میدهند. درمانهای مبتنی بر ســرکوب سیستم ایمنی، بســته به اتیولوژی بیماری کلیــوی، میتواند مطلوب باشــد. لازم اســت راهکارهای درمانی اختصاصی دیگر بــرای کاهــش پروتئینوریا و کاهش ســرعت پیشــرفت بیماریهای کلیوی ایجاد شود.