هدف: بررسی اینکه آیا درمان با آنتی‌بیوتیک می‌تواند نیاز بیمارانی را که سطح بالای آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) دارند، به بیوپسی پروستات برطرف کند.
روش‌ها: تعداد بیوپسی پروستات در مردانی با سطح بالای آنتی‌ژن اختصاصی پروستات افزایش یافته است که در این مقاله بررسی شده است. در این بررسی از مقالات مروری منظم و فراتحلیل‌ها (PRISMA) و کتاب کوکران استفاده شده است.
نتایج: این مقاله حاصل از 42 مطالعه است که از این تعداد، یازده مقاله به دلیل نامربوط بودن اطلاعات کنار گذاشته شدند. بیشتر این مطالعات پس‌نگرانه هستند. نه مطالعه آزمایش بالینی کنترل‌شدۀ شانسی هستند. هفت مطالعه آزمایش آینده‌نگر غیر شانسی هستند. طیف سنی بیماران از 51 تا 95 سال بوده است. آنتی‌بیوتیک‌های استفاده‌شده غالباً افلوکساسین و سیپروفلوکساسین هستند که یا به‌صورت ترکیبی با داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAID) یا جداگانه برای 2 الی 8 هفته تجویز شده‌اند. همه مطالعات بر روی سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) که محدوده‌ای بین 4 تا 10 ng/ml داشته است، انجام شده است. اگرچه درمان با آنتی‌بیوتیک باعث عادی شدن سطح PSA در تعداد زیادی از بیماران (۱۶ تا ۵۹ درصد) شده است، در تعداد زیادی (۱۷ تا ۸۰ درصد) نیز باعث کاهش سطح PSA شده است. در بیمارانی که تغییری در سطح PSA ایجاد نشده یا کاهش یافته است، به ترتیب کارسینوما در ۴۰-۵۲ درصد و 3/7-2/7 درصد یافت شده است. در افرادی با سطح PSA کمتر از 4 نانوگرم بر میلی‌لیتر سرطان تشخیص داده نشد.
نتیجه‌گیری: آنتی‌بیوتیک ازنظر بالینی در درمان بیمارانی با سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) بالا سودمند است. کاهش دادن یا نرمال کردن سطح PSA بعد از درمان پزشکی به‌وسیله آنتی‌بیوتیک‌ها (چه همراه با NSAIDها، چه به‌صورت جداگانه) به مدت بیش از دو هفته می‌تواند از بیوپسی‌های پروستات غیرضروری جلوگیری کند. آنتی‌بیوتیک‌درمانی در افرادی با PSA بیشتر از ng/ml20 تأثیر بیشتری دارد.
کلمات اختصاری:
EPS: ترشحات پروستات به‌منظور مطالعه‌ی عفونت؛
PSAD: غلظت PSA؛
RCT: آزمایش‌های کنترل‌شدۀ شانسی.
مقدمه:
در معاینات روزانه، برخی از اورولوژیست‌ها اغلب پیش از بیوپستی پروستات در مردانی که به‌تازگی افزایش سطح PSA خون داشته‌اند، به‌منظور کاهش سطح PSA و کاهش انجام بیوپسی‌های غیرضروری، آنتی‌بیوتیک تجویز می‌کنند. اگرچه برخی گزارش کرده‌اند درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها یا هیچ تأثیر مشخصی بر روی سطح PSA ندارد یا سطح PSA کاهش‌یافته بعد از آنتی‌بیوتیک‌تراپی، به معنی کاهش ریسک سرطان پروستات نیست.
بیوپسی پروستات روشی ناسالم است. التهاب پروستات (prostatitis) معمولاً در بیوپسی‌های انجام‌شده با سوزن گزارش می‌شود. ۶۵ تا ۷۰ درصد بیماران با سطح غیرنرمال PSA که بیوپسی می‌شوند به سرطان مبتلا نیستند. بعد از پیگیری‌های دوساله بالینی و بیوشیمیایی مردانی که دارای علائم هستند، با سطح PSA بالا، DRE (digital rectal exam) نرمال و درنهایت آزمایش مجدد سطح نرمال PSA، می‌توانند با اطمینان بیوپسی پروستات را انجام ندهند.
در این مقاله بررسی می‌شود آیا آنتی‌بیوتیک‌تراپی می‌تواند در افرادی که با افزایش سطح PSA مواجه هستند، عفونت را از تشخیص‌های افتراقی حذف کند؛ اگر چنین شود می‌توان از انجام بیوپسی‌های غیرضروری جلوگیری کرد. در این مقاله به بیماران دارای نشانگان دستگاه تناسلی تحتانی (LUTS)، دارای DRE، آزمایش ادرار نرمال و سطح بالای PSA می‌پردازیم
روش‌ها
معیارهای ورود مقالات به بررسی:
1- تمام بررسی‌ها به تأثیر آنتی‌بیوتیک‌تراپی در بیماران با سطح PSA بالا می‌پردازند؛
2- مطالعات چاپ‌شده به زبان انگلیسی در طول سال‌های 2018- 1980 است.
معیارهای خروج مقالات از بررسی:
1- بررسی بر روی حیوانات و گزارش‌های موردی (case report)؛
2- بررسی‌های انجام‌شده بر روی بیماران با سطح PSA بالا بدون دریافت آنتی‌بیوتیک.
دو محقق تمام مقالات را از ازنظر مطابقت با معیارهای ورودی بررسی کردند. هر محقق به‌صورت مستقل مقالات ورودی را انتخاب کرده است. اختلاف‌نظر بین مقالات استخراج‌شدۀ نویسندگان، با رأی جمعی یا نظر نویسندۀ سوم برطرف شد.
استخراج اطلاعات و تحلیل داده‌ها:
هدف بررسی اثر و ایمنی استفاده از آنتی‌بیوتیک‌تراپی در کاهش PSA، به‌منظور جلوگیری از انجام بیوپسی‌های پروستات غیرضروری است. متغیرهای استخراج‌شده از هر مطالعه به شرح ذیل است: دموگرافی بیماران؛ نوع آنتی‌بیوتیک‌ها؛ مدت مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها؛ استفاده کردن یا استفاده نکردن از NSAIDها همراه با آنتی‌بیوتیک؛ کاهش سطح PSA پس از آنتی‌بیوتیک‌تراپی؛ نرخ انجام بیوپسی پروستات پس از آنتی‌بیوتیک‌تراپی.
ویژگی‌های بررسی‌های ورودی:
در این مقاله از داده‌های 31 بررسی استفاده شده است که بین سال‌های 1995 تا 2018 چاپ شده‌اند و شامل 4682 بیمار با طیف سنی 95-51 سال هستند.
نوع و مدت‌زمان استفاده از آنتی‌بیوتیک
مدت‌زمان استفاده از آنتی‌بیوتیک، در بعضی از مطالعات ۲ الی ۴ هفته و بعضی دیگر هشت هفته تجویز شده است. در شش بررسی از افلوکسسین (4،8،10،13،15،16)، شش بررسی از سیپروفلوکساسین mg 500 (5،9،17،19،21،23) و پنج بررسی (6،9،12،28) از لووفلوکساسین استفاده شده است. شش بررسی از ترکیب NSAIDها همراه با آنتی‌بیوتیک استفاده کرده‌اند (4،5،18،20،23،25). هوآنگ و همکاران (۲۱) عصاره‌های گیاهیNingbitai و کپسول Yunnan Baiyao را به درمان با آنتی‌بیوتیک افزودند. مگریو و همکاران (۲۹) سیپروفلوکساسین mg/day500 و آزیترومایسین mg/day500 را ترکیب کردند.
تأثیر استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها:
هیچ تغییر معناداری بین گروهی که از لووفلوکساسین و سیپروفلوکساسین استفاده کرده‌اند، وجود نداشت.
Shtricker و همکاران (۱۰) 135 بیمار را بررسی کردند. 65 نفر از بیماران آنتی‌بیوتیک‌ها استفاده کرده‌اند و 70 نفر استفاده نکرده‌اند. سطح PSA در 60درصد از هر دو گروه کاهش داشته است؛ همچنین در 25درصد از هر دو گروه، سرطان درنتیجۀ بیوپسی پروستات گزارش شده است. در هردو گروه 40درصد هیچ‌گونه کاهشی در سطح PSA نداشتند. سرطان پروستات فقط در دو بیمار (12درصد) که آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند، یافت شد؛ اما در هشت بیمار (42درصد) که آنتی‌بیوتیک دریافت نکرده بودند، یافت شد. سطح PSA پس از 45 روز، صرف‌نظر از مصرف آنتی‌بیوتیک، با تکرار اندازه‌گیری کاهش یافته بود.در مطالعه لی و همکارانش (۷) 213 بیمار بررسی شدند. 215 بیمار (52درصد) یافته‌هایی مبنی بر مثبت بودن آزمایش‌های EPS و VB3 داشتند. بعد از هشت هفته استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های فلوروکینولون، 53 بیمار به دلیل عادی شدن سطح PSA از انجام بیوپسی منع شدند.
تأثیر نداشتن آنتی‌بیوتیک‌ها بر سطح PSA:
عفونت هیچ تأثیر مشخصی بر سطح PSA سرم (tPSA) یا درصد PSA free ( fPSA) نداشته است. تغییرات tPS،fPSA و Free/total PSA و نسبت (f/tPSA) قبل و بعد مصرف آنتی‌بیوتیک تفاوت آماری چشمگیری نداشته است (P>0.05) (۲۲). هیچ سودی در تجویز آنتی‌بیوتیک در سطح PSA اولیۀ ng/ml10-4 بدون مدرک مشخصی از التهاب، وجود ندارد.
بررسی سطح PSA
تمام بررسی‌ها بر روی سطح PSA در محدوده‌ی ng/ml 10-4 تمرکز کرده‌اند. برخی از بررسی‌ها سطح PSA کمتر از ng/ml 4 و برخی دیگر بیشتر از ng/ml 10 را ارزیابی کرده‌اند. بیشتر بررسی‌ها تأثیر آنتی‌بیوتیک بر روی التهاب حاد پروستات را نشان می‌دهند؛ درحالی‌که بعضی دیگر تأثیر آن بر روی نوع مزمن التهاب را نشان می‌دهند.
Morote و همکارانش تغییرات خوش‌خیم بافتی بدون التهاب همراه با پروستاتیت مزمن یا حاد را ارزیابی کرده‌اند؛ درحالی‌که دیگر بررسی‌ها بر روی بیمارانی با علائم عفونت دستگاه تناسلی تحتانی با آزمایش ادرار نرمال تمرکز داشته‌اند. سه بررسی از آنتی‌بیوتیک استفاده نکرده‌اند؛ اما میزان عفونت بعد از خارج کردن پروستات را بررسی کرده‌اند.
مقدار کاهش سطح PSA:
سطح PSA در طیف بزرگی از بیماران (۱۶ تا ۵۹ درصد) نرمال شد (۷،۸،۲۰،۲۵،۲۹،۳۰)؛ همچنین سطح PSA در طیف بزرگی از بیماران (۱۷ تا ۸۰ درصد) کاهش یافت (۴،۱۳،۱۵،۱۸،۲۰،۲۳،۲۴،۲۹،۳۲).
در بررسیDirim و همکاران، سطح PSA پس آنتی‌بیوتیک‌تراپی در 47 نفر از 85 بیمار کاهش یافت؛ همچنین نسبت f/tPSA در 21 نفر از 47 نفر یا کاهش یافت یا تغییری نکرد؛ درحالی‌که در 26 نفر از آن‌ها افزایش یافت. سطح PSA در 38 نفر از بیماران پس از درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها افزایش یافت. نسبت f/tPSA در 20 نفر از این 38 بیمار یا کاهش یافت یا تغییری نکرد و در 18 نفر آن‌ها افزایش یافت.
در بررسی Toktas و همکاران تغییرات درخور توجهی در مقدار PSA (از 69/4 و 58/4 ng/ml تا 31/5 ng/ml) وجود داشت که ناشی از درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها است.
در مطالعه‌ی Kyung و همکاران غلظت PSA (PSAD) بعد از آنتی‌بیوتیک‌تراپی در 23 بیمار از 40 بیمار با سابقه‌ی PSA بالا، به حالت نرمال بازگشت. به‌طور درخور توجهی میانگین سطح PSA بعد از درمان در8/33درصد افراد، از ng/ml 12/8 (02/4-8/24) به ng/ml 37/5 (35/1-94/12) کاهش یافت؛ همچنین در 4/36درصد بیماران، از ng/ml 48/8 به ng/ml 39/5 کاهش یافت.
در مطالعه‌ی Wang و همکاران پس از چهار هفته درمان میانگین سطح PSA از ng/ml 24/6 به ng/ml 58/4 کاهش یافت.
در بررسی Toktas و همکاران نیز تغییرات درخور توجهی ناشی از درمان دیده شد (از ng/ml 31/5 به ng/ml 69/4 و 58/4).
نرخ کارسینوما و اجتناب از انجام بیوپسی پروستات
کارسینوما به ترتیب در 52-40 درصد و 3/20-7/7 درصد افرادی که تغییری در سطح PSA نداشته‌اند و سطح PSA آن‌ها کاهش داشته است، یافت شد. هیچ سرطانی در کسانی که PSA کمتر از ng/ml 4 داشته‌اند، گزارش نشده است (۱۰،۱۷،۲۷،۲۸)؛ اگرچه هنوز احتمال بروز سرطان پروستات در بیمارانی با سطح PSA کمتر از ng/ml 5/2 وجود دارد.
بررسی‌های پاتولوژیکی بیوپسی‌های پروستات بعد از آنتی‌بیوتیک‌تراپی به شرح ذیل است: در 2/25-9/20 درصد بیماران سرطان پروستات مشاهده شد؛ در 4/74-7/57 درصد بیماران عفونت مزمن مشاهده شد؛ در 8/21-7/4 درصد بیماران هیپرپلازی خوش‌خیم (BPH) مشاهده شد.
Azab و همکاران اذعان کرده‌اند در 142 بیمار، نتایج درمان با آنتی‌بیوتیک و NSAIDها به شرح ذیل است: سرطان پروستات 12درصد (3 بیمار از هر 25 بیمار) در بیماران با سطح PSA کمتر از ng/ml 5/2؛ 7/12درصد (6 بیمار از 47 بیمار) در بیماران با سطح PSA بیشتر از 5/2 و کمتر از ۴ ng/ml؛ 30درصد (21 بیمار از 70 بیمار) در بیماران با سطح PSA بیشتر از ng/ml 4.
Shtricker و همکارانش به میزان تشخیص سرطان در بیمارانی با PSA ng/ml 10-4 که برخی آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند (65 بیمار) و برخی دریافت نکرده بودند (70 بیمار)، پرداختند. درصد تشخیص سرطان به‌وسیله بیوپسی در افرادی که کاهش سطح PSA داشتند به شرح ذیل است: در گروهی که آنتی‌بیوتیک مصرف کرده بودند 12درصد (2 بیمار از 17 بیمار)؛ در گروهی که آنتی‌بیوتیک مصرف نکرده بودند 42درصد (8 بیمار از هر 19 بیمار).
در بررسی Kaygisiz و همکاران میزان ابتلا به سرطان پروستات در 8/10درصد از افرادی که PSA آن‌ها بین ng/ml 10-4 بوده، گزارش شده است؛ درحالی‌که در افرادی با PSA کمتر از ng/ml4 این‌چنین نبوده است.
در بررسی Yoo و همکاران، از بین 237 بیمار برای 50 نفر بیوپسی پروستات انجام شد که از بین آن‌ها فقط در یک بیمار (2درصد) سرطان پروستات تشخیص داده شد.
در مطالعه‌ی Baltaci و همکاران، در 17درصد مردان، tPSA بعد از درمان به زیر ng/ml4 کاهش یافت. از این تعداد پنج نفر بر اساس بیوپسی به سرطان مبتلا بوده‌اند.
در مطالعه‌ی Lee و همکاران درصد کلی ابتلا به سرطان پروستات در بیمارانی با EPS یا VB3 منفی، 7/20درصد و در بیمارانی با نتایج مثبت 3/3درصد بوده است.
بحث
بحث درباره مقدار آنتی‌بیوتیک‌ها برای کاهش سطح PSAهای بالاتر وجود دارد. برخی از اورولوژیست‌ها در معاینات روزانه خود آنتی‌بیوتیک برای بیمارانی که قصد انجام بیوپسی دارند و به‌تازگی سطح PSA آن‌ها بالا رفته است، تجویز می‌کنند. کاهش PSA بعد از مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها می‌تواند بیمارانی را که نیاز به بیوپسی ندارند، شناسایی کند. برخی از محققان دریافتند درمان با آنتی‌بیوتیک می‌تواند افزایش PSA ناشی از التهاب را کاهش دهد؛ ازاین‌رو به کاهش بیوپسی‌های غیرضروری کمک کند. برخی دیگر معتقدند مصرف آنتی‌بیوتیک هیچ تأثیر مشخصی در سطح PSA ندارد و کاهش سطح PSA بعد از مصرف آنتی‌بیوتیک به معنای کاهش ریسک سرطان پروستات نیست.
آنتی‌بیوتیک‌ها می‌توانند برای ۲ الی ۴ هفته یا ۶ الی ۸ هفته تجویز شوند. نوع آنتی‌بیوتیک بر اساس حساسیت‌های محیطی تعیین می‌شود. فلوروکینولون‌ها پراستفاده‌ترین نوع آنتی‌بیوتیک‌ها هستند.
باید قبل از آنتی‌بیوتیک‌تراپی در افرادی با PSA بالا، وجود عفونت ثابت شود. وجود عفونت می‌تواند از طریق EPS، نشانه‌های پروستاتیت یا التهاب پروستات مزمن یا حاد و تشخیص التهاب بعد از برداشتن پروستات اثبات شود. سطح PSA مناسب برای آنتی‌بیوتیک‌تراپی ng/ml10-4 است. برخی از مطالعات PSA کمتر از ng/ml 4 و برخی بیشتر از ng/ml 10 را بررسی کرده‌اند. برای بیمارانی که از سطح PSA از محدوده مجاز بیشتر است، درمان قطعی نباید به خاطر درمان با آنتی‌بیوتیک به عقب بیفتد. بعد از درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها، سطح PSA از 16درصد تا 59درصد به حالت نرمال باز‌می‌گردد. گذشته از این سطح PSA از 80-17 درصد کاهش داشته است یا دست‌کم بیش از 20درصد کاهش داشته است. به نظر می‌رسد استفاده از نسبت f/tPSA نسبت به tPSA برای تشخیص سرطان پروستات در بیمارانی که آنتی‌بیوتیک دریافت کرده‌اند، مؤثرتر باشد.
میزان تشخیص سرطان بعد از درمان با آنتی‌بیوتیک بین 29-2 درصد بوده است. کارسینوما در 52-40 درصد بیمارانی که کاهش PSA نداشته‌اند، یافت شد؛ درحالی‌که در 3/20-7/7 درصد از بیمارانی که کاهش PSA داشته‌اند، یافت شد. در مورد یافته‌های پاتولوژیک بعد از آنتی‌بیوتیک‌تراپی، سرطان پروستات تنها در 5/25-9/20 درصد یافت شد؛ درحالی‌که به ترتیب عفونت مزمن و هایپر پلازی خوش‌خیم پروستات در 4/74-7/50 درصد و 8/21-7/4 درصد یافت شد.
سرطان پروستات با توجه به سطح PSA بیمار، به شرح ذیل است: 12درصد (3 بیمار از 25 بیمار) با سطح PSA بیشتر از ng/ml 5/2؛ 7/12درصد (6 بیمار از 47 بیمار) با سطح PSA بین ng/ml 4-5/2؛ 30درصد (21 بیمار از 70 بیمار) افرادی با سطح PSA بیشتر از ng/ml 40 تشخیص داده شده است.
این در حالی است که سرطان پروستات فقط در 12-8/10 درصد از بیماران با سطح PSA بین ng/ml10-4 یافت شده است.
نتیجه
درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها ازنظر بالینی در بیمارانی با سطح بالای PSA مؤثر است. کاهش سطح PSA یا بازگشت آن به حالت نرمال، بعد از درمان با آنتی‌بیوتیک همراه با NSAIDها یا بدون آن‌ها، به مدت دو هفته یا بیشتر می‌تواند از انجام بیوپسی های غیرضروری پروستات جلوگیری کند. درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها زمانی که سطح PSA کمتر از ng/ml 20 باشد، مؤثرتر است؛ به‌خصوص اگر مدرک مشخصی مبنی بر التهاب وجود نداشته باشد.