اثرات مکمل منیزیم بر اضطراب ذهنی و استرس

منیزیم (Mg) یک ماده معدنی ضروری است که در بدن انسان به­عنوان کوفاکتور بیش از 300 واکنش بیوشیمیایی در حفظ هموستاز مورد استفاده قرار می گیرد. عملکردهای بیولوژیکی منیزیم گسترده و متنوع است و شامل تولید اسیدهای نوکلئیک، دخالت در تمام واکنش­های سوختی آدنوزین تری­فسفات (ATP) و تعدیل هر فعالیتی به واسطه­ی شار غلظت کلسیم داخل سلولی (به­عنوان مثال، آزاد سازی انسولین و انقباض عضلانی) می­باشد.

نشان داده شده­است که مصرف منیزیم در رژیم غذایی در جوامع غربی ناکافی است. 68% آمریكایی­ها و 72٪ بزرگسالان میانسال فرانسوی كمتر از میزان توصیه شده منیزیم در رژیم غذایی مصرف می­كنند. این مصرف ناکافی با وقایعی مانند فشار خون بالا، بیماری­های قلبی عروقی و دیابت نوع 2 در ارتباط است.

مطالعات مربوط به کاهش مصرف و دریافت مکمل منیزیم در حیوانات و انسان نشان می­دهد که منیزیم می­تواند نقش مهمی در علت­شناسی اختلالات خلقی افکتیو داشته باشد. رابطه­ای بین منیزیم و افسردگی افکتیو (affective depressive state) کشف شده­است. منیزیم نقشی اساسی در فعالیت سیستم­های سایکونورواندوکرین و مسیرهای بیولوژیکی و انتقالی مرتبط با پاتوفیزیولوژی افسردگی دارد؛ به­عنوان مثال، تمام عناصر محور لیمبیک-هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال به عملکرد منیزیم حساس هستند. همچنین نشان داده شده­است منیزیم در مهار کیندینگ هیپوکامپ (hippocampal kindling)، کاهش ترشح و حساسیت آدرنال به هورمون آدرنوکورتیکوتروفیک (ACTH) موثر بوده و ممکن است بر دسترسی کورتیکواستروئیدها به مغز در سد خونی-مغزی از طریق عملکرد بر روی گلیکوپروتئین P تاثیر گذارد.

در مطالعات تجربی، هیپومنیزمی منجر به افسردگی در جوندگان می شود؛ و این افسردگی به­طور موثر با تجویز داروهای ضد افسردگی درمان می­گردد. منیزیم کم در رژیم غذایی با افسردگی در انسان ارتباط دارد. سطح پایین منیزیم در سرم و مایع مغزی نخاعی نیز با علائم افسردگی و خودکشی همراه بوده­است. با این­حال شواهد بیشتر از رابطه بین افزایش سطح منیزیم و حالت­های افسردگی نشان می­دهد که ارتباط بین سطح منیزیم و افسردگی هنوز به طور کامل مشخص نشده است.

شواهد مربوط به تأثیر مکمل منیزیم در درمان افسردگی، از ارتباط بین منیزیم و حالات عاطفی حمایت می­نمایند. مصرف منیزیم رفتارهای مربوط به افسردگی را در موش­ها کاهش می­دهد و به­عنوان یک درمان کمکی برای افسردگی در مدل­های جوندگان موثر است. در انسان، اثبات شده است که مصرف 12 هفته 450 میلی گرم منیزیم المنتال در بیماران مسن دچار هیپومنیزمی و دیابت نوع 2، در کاهش علائم افسردگی به اندازه­ی یک داروی ضد افسردگی سه حلقه­ای (ایمی­پرامین 50 میلی گرم) موثر است. شواهد بیشتر در مطالعات موردی نشان می­دهد که منیزیم یک درمان کمکی موثر در درمان افسردگی اساسی (major depression) است. با این­حال، اثر منیزیم در درمان علائم افسردگی به­طور گسترده گزارش نشده­است. اثرات تثبیت­کننده خلق­وخوی مکمل منیزیم همچنین در نمونه­های بالینی بیشتری نیز گزارش گردیده است؛ از جمله بهبود علائم بالینی شیدایی (mania)، اختلال دوقطبی چرخشی سریع و تخفیف علائم افکتیو مرتبط با سندرم خستگی مزمن.

افسردگی غالباً همراه با اضطراب است. بیماری­های مربوط به اضطراب شایع­ترین اختلالات افکتیو موجود در جمعیت عمومی با شیوع بیش از 15٪ در طول عمر هستند. قابلیت ضد اضطراب منیزیم در مدل­های جوندگان نشان داده شده­است. هیپومنیزمی طبیعی و تجربی باعث افزایش اضطراب در مدل­های موش می­شود. سطح منیزیم پلاسمای خون و منیزیم مغزی نیز با پاسخ­های رفتاری مربوط به اضطراب در جوندگان ارتباط معنی­داری دارد. نشان داده­شده مکمل منیزیم در موش­ها برای کاهش بیان رفتارهای مربوط به اضطراب موثر است.

ارتباط بین وضعیت منیزیم و اضطراب در انسان مشهود است. اضطراب امتحان (test anxiety) مربوط به قرار گرفتن در شرایط امتحان استرس­زا، دفع منیزیم را در ادرار افزایش می­دهد؛ و در نتیجه باعث کاهش نسبی سطح منیزیم می­شود. به­علاوه، مقدار مصرف منیزیم در رژیم غذایی با اضطراب ذهنی در یک نمونه­ی بزرگ بزرگسالان مبتنی بر جامعه، رابطه معکوس داشته­است. منیزیم همچنین فعالیت محور آدرنال هیپوفیز هیپوتالاموس (HPAA) را که یک بستر اصلی در سیستم پاسخ استرس است، تعدیل می­کند. فعال­سازی HPAA باعث ایجاد پاسخ های خودمختار، نورواندوکرین و رفتار تطابقی ​​برای مقابله با عامل استرس­زا می­شود؛ از جمله افزایش اضطراب. قرارگرفتن در معرض استرس سطح سرمی (استرس صدایی) و داخل سلولی (استرس امتحان) منیزیم را کاهش می­دهد. همچنین نشان داده­شده­است که مکمل منیزیم باعث کاهش فعالیت HPAA می­شود؛ از جمله کاهش پاسخ غدد درون­ریز مرکزی (ACTH) و محیطی (کورتیزول) به این سیستم. بنابراین منیزیم ممکن است از طریق تعدیل پاسخ استرس، بر وضعیت اضطراب تأثیر بگذارد.

تعدادی مسیر مکانیکی بالقوه توصیف شده­است که ممکن است رابطه بین منیزیم و اضطراب را نشان دهد. گلوتامات، انتقال­دهنده عصبی تحریکی اولیه در مغز پستانداران است. گلوتامات بر روی کانال Ca²⁺ که با گیرنده­های اینوتروپیک NMDA جفت شده و در اختلالات اضطراب و پانیک نقش دارد، عمل می­کند. منیزیم با مهار فعالیت گیرنده NMDA، تحریک­پذیری بیش­ازحد نورون را کاهش می­دهد. منیزیم همچنین برای فعالیت mGluRs – گیرنده­های جفت­شده با پروتئین G – که به طور گسترده در مغز بیان می­شوند، ضروری است. گیرنده­های mGluRs نقش اصلی تعدیلی در فعالیت گلوتاماترژیک، ترشح و آزادسازی پیش­سیناپسی گلوتامات، فعالیت سیستم GABA (ϒ-aminobutyric acid) و تنظیم سیستم نورواندوکرین دارند. فعالیت گلوتامات بر روی گیرنده­های mGluRs در پاسخ به ترس، اضطراب و وحشت نقش دارد. منیزیم علاوه­بر این می­تواند با کاهش ترشح گلوتامات پیش­سیناپسی، در دسترس بودن GABA را افزایش داده و از این طریق اضطراب را تعدیل کند. GABA یک فرستنده مهاری اولیه در CNS است که عملکرد تحریکی گلوتامات را متعادل می­کند. عدم تعادل بین GABA و گلوتامات با تحریک­پذیری عصبی و پاتولوژی اضطراب در ارتباط است.

شواهد نشان­ دهنده­‌ی ارتباط بین منیزیم و اضطراب باعث افزایش علاقه به اثر بالقوه مصرف منیزیم در کاهش علائم اضطراب شده­است. درمان­های دارویی شایع برای اضطراب بالینی (به عنوان مثال بنزودیازپین­ها) اغلب برای بسیاری از بیماران با عوارض جانبی منفی متعددی همراه است. بنابراین شناسایی روش­های درمانی کارآمد جدید برای کاهش علائم اضطراب بسیار کارآمد است. این بررسی سیستماتیک، شواهد موجود در مورد اثربخشی مکمل منیزیم در کاهش اضطراب را خلاصه می­نماید. با درنظرگرفتن همپوشانی مفهومی و سایکونورواندوکرین بین اضطراب و استرس، این مطالعه همچنین شواهد مربوط به تأثیرات بالقوه مصرف منیزیم بر پارامترهای استرس ذهنی را نیز بررسی می­نماید. یک بررسی سیستماتیک قبلی درمورد اثرات مکمل­های غذایی و گیاهی بر اضطراب و اختلالات مربوط به اضطراب، یافته های سه مطالعه مداخل‌ه­ای منیزیم را خلاصه نمود. با این­حال، آن مطالعه مقالات قبل از سال 2010 را خلاصه می­نمود و از آنجا که جستجوها فقط به دو پایگاه داده محدود بودند، به احتمال زیاد نتوانستند همه نشریات مربوطه را شناسایی نمایند. بنابراین، این اولین بررسی سیستماتیک در رابطه با مصرف مکمل منیزیم با اضطراب و استرس ذهنی است.

اثرگذاری منیزیم در اضطراب

تاکنون یافته­های به­دست­آمده پشتیبانی متوسطی از مزایای مصرف منیزیم در افرادی که از قبل، اضطراب خفیف تا متوسط ​​دارند ارائه می­دهند. 4 مورد از 8 مطالعه­، تأثیرات مثبت مصرف منیزیم بر اضطراب را گزارش نمودند. با این­حال، سه مطالعه منتشر نشده­است و یکی از این مطالعات، آنالیزهای غیرقابل اعتمادی را در نمونه­های بسیار کم گزارش می­نماید. آن مطالعاتی که اثرات مثبتی را گزارش نمودند، همگی منیزیم را به­همراه ترکیبات اضافی (به عنوان مثال ویتامین B6، عصاره Hawthorn و California poppy) تجویز کردند. هیچ یک از مطالعات به طور جداگانه اثرات مواد تشکیل­دهنده را بررسی نکرده­است؛ بنابراین نمی­توان سهم نسبی هر ماده را تشخیص داد یا تأیید کرد که آیا اثرات مثبت مشاهده شده افزودنی (additive) است یا هم­افزایی (synergistic) دارد. سه مطالعه اثر قابل مقایسه­ای را بین منیزیم و داروهای ضداضطراب گزارش داده­اند؛ با اینکه از قدرت این شواهد به دلیل نبود مقایسه­کننده دارونما کاسته می­شود، این مطالعات نشان­دهنده اثر بالقوه مثبت منیزیم است. عدم ضعف در اثر درمانی مکمل منیزیم در مقایسه با داروهای ضد اضطراب اثبات­شده (به عنوان مثال بوسپیرون)، از نقش امیدوارکننده­ی مکمل منیزیم در کاهش علائم اضطراب ذهنی حکایت دارد؛ به خصوص با توجه به عوارض جانبی منفی مرتبط با مصرف داروهای ضداضطراب و ایمنی مقایسه­ای مکمل منیزیم. تمام مطالعات شامل دارونما اثرات دارونمایی قابل توجهی را نشان دادند. بااینکه اثرات مثبت منیزیم بیشنر از اثرات دارونما گزارش شده­است، اما اثرات قابل توجه دارونما نشان می­دهد که هرگونه مداخله در نمونه­های آسیب پذیر اضطرابی ممکن است منجر به بهبود شکایات اضطراب ذهنی شود؛ بنابراین گنجاندن دارونما مناسب برای ارزیابی اثرات مداخلات منیزیم بسیار مهم است.

اثرگذاری منیزیم در سندرم پیش­‌قاعدگی (PMS)

یافته­ها نقش بالقوه مثبت مکمل منیزیم را بر اضطراب ذهنی در زنان با علائم PMS نشان می­دهد. اثرات مثبت منیزیم هم بصورت جداگانه و هم هنگام ترکیب با ویتامین B6 گزارش شد. اثرات مثبت منیزیم همراه با ویتامین B6 اثرات برتری نسبت به منیزیم به تنهایی  داشت. با این­حال، شواهد درمورد اثرات مصرف منیزیم در اضطراب مربوط به PMS توسط تعدادی از مسائل روش­شناختی تضعیف می­شوند. کمبود یا استفاده نامناسب از دارونما و مشکلات طراحی و تجزیه­وتحلیل همگی در این مسئله دخیل هستند. انتخاب دقیق یک دارونمای مناسب برای نمونه­هایی از این نوع (شکایات تحت­بالینی) نیز درمورد اثرات عملکردی خاص سوربیتول در زنان مبتلا به PMS برجسته شده­است. یک روش سازگارتر برای تشخیص (ترجیحاً استفاده از معیارهای DSM-IV) و توصیف نمونه­های PMS برای ارزیابی بهتر مساوی بودن شدت علائم PMS و پاسخ به درمان بین مطالعات مورد نیاز است.

اثراگذاری منیزیم در فشار خون بالا

شواهد اثرگذاری مصرف منیزیم در کاهش اضطراب/استرس در افراد مبتلا به فشار خون بالا به دلیل ناهماهنگی شواهد و عدم استفاده از معیارهای خاص پیامد اضطراب/استرس ضعیف است. با این­حال، ظرفیت دریافت منیزیم برای تأثیر بر شاخص­های ذهنی خلق­وخو (QoL) نشان می­دهد بررسی بیشتری در اثرگذاری منیزیم در نمونه­های فشار خون بالا نیاز است. ارزیابی کارایی منیزیم بر اضطراب ذهنی در نمونه­های دارای بیماری زمینه­ای به علت شکایات فرعی پیچیده است. به عنوان مثال، بهبود اضطراب ذهنی ممکن است در نتیجه بهبود علائم بالینی باشد تا تأثیر مستقیم منیزیم بر اضطراب. با این­حال، این موضوع با شواهد موجود در تضاد است زیرا هر دو مطالعه در نمونه­های با فشار خون بالا نشان داد که منیزیم فشار خون را کاهش می­دهد اما بر میزان اضطراب ذهنی تأثیر نمی­گذارد.

اثرگذاری منیزیم پس از زایمان

در حال حاضر شواهدی برای اثبات اثرگذاری مصرف منیزیم در کاهش اضطراب ذهنی پس از زایمان وجود ندارد.

دوز و فراهمی فرم­‌های منیزیم

در مطالعات بررسی شده، در میزان دوز منیزیم اثر واضخی مشخص نگردید. اثرات مثبت مصرف منیزیم بر نتایج اضطراب ذهنی هم با دوزهای پایین (75 میلی گرم) و هم بالاتر (360 میلی گرم) گزارش شده­است. یک مطالعه که به طور سیستماتیک اثرات بالقوه دوز منیزیم را بررسی می­کند (تجویز 200 ، 350 و 500 میلی گرم) اثری از دوز را گزارش نکرد. بررسی اثر دوز منیزیم با تعدادی از مطالعات که نتایج مثبتی را با ترکیب منیزیم با مواد اضافی گزارش می­دهد (به­عنوان مثال Hawthorn extract) پیچیده­تر است. بنابراین ارزیابی اینکه آیا منیزیم در دوز خاصی موثر است یا سایر ریزمغذی­ها موجب ایزولاسیون یا هم­افزایی منیزیم می­گردند، دشوار است.

یک عامل اضافی که باید مورد توجه قرارگیرد، فراهمی زیستی متغیر در اشکال مختلف منیزیم است. منیزیم کلرید، سولفات، سیترات، لاکتات، مالات، گلیسینات و تورینات از نظر بیولوژیکی در دسترس هستند؛ در حالی­که به ­نظر می­رسد منیزیم اکسید به­طور قابل­توجهی فراهمی کمتری داشته­باشد. با این­حال، هیچ اثری از نقش تعدیل کننده شکل منیزیم بر نتایج گزارش شده در اضطراب وجود ندارد. چهار مطالعه منیزیم اکسید تجویز نمودند و دو مطالعه اثرات مثبت دریافت اکسید منیزیم را گزارش کردند؛ با این­حال، اثرات مثبت تنها در صورت ترکیب با ویتامین B6 و در یک پرسشنامه عمومی عوامل مرتبط با اضطراب به جای اندازه­گیری­های خاص اضطراب مشاهده شد. دو مورد از پنج مطالعه تجویز لاکتات منیزیم اثرات مثبت این فرم منیزیم را گزارش کرده­است. یک مطالعه گزارش نمود که پیرولیدون کربوکسیلیک اسید (pyrrolidone carboxylic acid) وقایع ذهنی منفی را کاهش می­دهد. برعکس، در فرم­های سیترات، سولفات (وریدی) یا شلات اسید آمینه هیچ تأثیری نشان داده نشده­است. بنابراین در حالی­که فراهمی زیستی فرم­های منیزیم باید هنگام برنامه ریزی مداخله­ای در نظر گرفته شود، اما شواهد موجود برای تعیین کارایی نسبی اشکال خاص منیزیم در کاهش نتایج اضطراب ذهنی کافی نیست.

طول مصرف

اکثر شواهد موجود در مورد اثرات مثبت منیزیم مربوط به مطالعاتی است که منیزیم را به مدت 6-12 هفته تجویز نمودند. با این­حال ، این موضوع برای مطالعاتی که اثر مثبتی از منیزیم گزارش نمی­دهند نیز صادق است. از این­رو ممکن است طول مداخله، متغیر اصلی و تعدیل­کننده­ی اثرات ناهمگن نباشد. در مورد ارزیابی اثرات حاد منیزیم در انسان، کمبود تحقیقات وجود دارد. گندل و همکاران هیچ اثری را پس از 5 روز گزارش نکرند، اما نمونه و زمینه­ی اضطراب در این مطالعه به­طور قابل توجهی با نمونه­های ساب­کلینیکال و اضطراب مزمن در مطالعاتی که اثرات مثبت منیزیم را گزارش نمودند، متفاوت بود. خاین و همکاران تاثیری از تجویز حاد منیزیم وریدی گزارش نکرد اما نقص­های روش­شناختی در این مطالعه تفسیر یافته­ها را تضعیف می­کند.

سطح میزیم

اکثر مطالعات رابطه بین کاهش منیزیم و حالات عاطفی را به عنوان منطقی برای فرضیه­­ی تأثیر بالقوه مثبت مکمل منیزیم بر اضطراب ذهنی ذکر می­کنند. انتخاب انحصاری نمونه­های آسیب­پذیر اضطرابی (به عنوان مثال اضطراب متوسط​​، PMS) بر اساس این فرض است که اثرات مثبت مکمل منیزیم به احتمال زیاد در افرادی که به طریقی در خطر کمبود منیزیم هستند، مشاهده می شود. با این­حال هیچ یک از مطالعات گزارش­شده برای ارزیابی اثر مصرف منیزیم، به طور خاص از نمونه­های با کمبود منیزیم استفاده ننموده­است. تعدادی از مطالعات وضعیت ادرار و/یا سرم منیزیم را در ابتدا و در طول دوره/پایان مطالعه اندازه­گیری کردند. این اقدامات فقط برای معادل­سازی گروه­های درمانی در ابتدا و افزایش فراهمی زیستی منیزیم در شکل­های منیزیم یا انطباق با پروتکل انجام شد. هیچ تلاشی برای ترکیب وضعیت پایه منیزیم در تجزیه و تحلیل آماری نتایج انجام نشده­است.

نتیجه­‌‍گیری و توصیه­‌ها

درمورد تأثیر مفید مکمل منیزیم در اضطراب خفیف، شواهدی قابل­توجه اما غیرقطعی وجود دارد. به طور مشابه شواهد حاصل از مطالعات زنانی که سندرم پیش قاعدگی شکایت دارند نشان می­دهد که منیزیم می­تواند فوایدی به همراه داشته باشد. در هر دو مورد، این موضوع بر اساس تعداد معقولی از مطالعات است که از معیارهای مناسب در علائم استفاده کرده­اند. با این­حال، نقاط ضعف در طراحی مطالعات برجسته بوده و پاسخ قابل­توجه دارونما در اکثر مطالعات، از توصیه­های قوی برای منیزیم به­عنوان یک گزینه درمانی در این مرحله جلوگیری می­کند. شواهد اثرگذاری منیزیم در فشار خون بالا تنها بر اساس دو مطالعه موجود است که هر دو علائم خاصی را اندازه گیری نمی­کنند، بلکه شاخص­های کلی کیفیت زندگی را که بعید به نظر می­رسد تغییرات آن­ها را در علائم خاص زمینه­ای شناسایی نمود.

کیفیت مطالعات به­طور کلی ضعیف بود. مطالعات شامل دارونما اغلب در ارزیابی اثرات مناسب موفق نبودند. مطالعات با انتخاب نامناسب نمونه­ها، عدم تأیید تشخیص، عدم کنترل دارونما و تحلیل آماری ضعیف همراه بودند؛ بنابراین واضح است که مطالعات کنترل شده تصادفی با طراحی مناسب مورد نیاز است. چنین مطالعاتی باید شامل غربالگری دقیق نمونه­ها و تأیید حضور اضطراب در سطوحی باشد (به عنوان مثال خفیف، متوسط) که اثر درمانی اقدامات با دامنه کافی قابل تشخیص باشد. بررسی خاص میزان کارایی منیزیم در افرادی که منابع منیزیم کمتری دارند نیز با توجه به شواهد مربوط به رابطه­ی بین کمبود و آسیب­شناسی­های عاطفی توصیه می­شود. گنجاندن یک کنترل دارونما (با محتوای مستند) بسیار مهم است، زیرا ابزار قدرتمندی در تشخیص اثرات درمانی و استراتژی تجزیه­وتحلیل آماری مناسب می­باشد و باعث نظر گرفتن علائم پایه به عنوان یک متغیر می­گردد، نه فاکتور مقایسه­ای. مطالعات طولانی­تر نیز باید شامل یک دارونما باشند، با وجود اینکه پاسخ دارونما می­تواند در مطالعات بررسی علائم ذهنی مانند اضطراب یا PMS طولانی­مدت باشد. عدم وجود اختلاف معنی­دار بین داروهای ضد اضطراب و میزان مصرف منیزیم در کاهش شدت استرس ذهنی نشان می­دهد که طراحی­های مطالعات نیز ممکن است از یک verum مثبت سود ببرند. این موضوع، یک ارزیابی منصفانه از اثر منیزیم را ممکن می­سازد.

اثرگذاری منیزیم بر روی اختلالات عاطفی (affective) بالینی و مطالعات تجربی اضطراب در مدل­های حیوانی، دلیلی منطقی برای پیشنهاد اینکه مکمل منیزیم اثر مفیدی بر اضطراب خفیف/متوسط ​​دارد، فراهم می­کند. همچنین مسیرهای مکانیکی بالقوه کافی وجود دارد که از طریق آن منیزیم می­تواند حالت­های عاطفی را تعدیل کند. این کیفیت شواهد موجود است که مانع نمایش قانع­کننده­ی چنین اثراتی شده است، نه نبود مکانیسم بالقوه.

اثر بالقوه منیزیم در کاهش پاسخ روانشناختی به استرس شایسته بررسی بیشتر است، زیرا استرس یکی از مشخصه­های برحسته زندگی مدرن است. تعدیل محور HPA توسط منیزیم، که باعث کاهش واکنش غدد درون­ریز مرکزی (ACTH) و محیطی (کورتیزول) می­گردد، نشان می­دهد که تاثیرات رفتاری در مواجهه با استرس و اضطراب می­تواند با مکمل منیزیم کاهش یابد.