درمان های هدفمند ژنی، گزینه های درمانی جدیدی را برای افراد مبتلا به شرایط غیرقابل درمان سابق، از جمله بیماری های نادرفراهم میکند. بسیاری از این بیماری ها مغز و سیستم عصبی را تحت تاثیر قرار می دهند، شروع علائم اغلب در دوران کودکی است، و بسیاری از آنها باعث علائم پیشرونده و ناتوانی یا مرگ قبل از بزرگسالی می شوند. بیماری های ژنتیکی ناتوانی سیستم عصبی در دوران کودکی ، مشکلات سلامتی مزمن، و مراقبت های بهداشتی قابل توجهی را تحمیل می کنند. کودکانی که نیازهای پزشکی مزمن، اغلب ناشی از شرایط ژنتیکی دارند، تنها بزرگترین گروه بیماران بستری در بیمارستان های کودکان هستند. در میان هزاران بیماری های ژنتیکی که بر سیستم عصبی نوزادان یا کودکان تأثیر می گذارند، در حال حاضر تنها تعداد معدودی از درمانهای هدفدار ژنی برای استفاده در عمل بالینی وجود دارد. با این حال، بیش از 900 درمان دیگر با هدف ژن در حال حاضر در حال توسعه یا آزمایش های بالینی هستند. این درمان ها ممکن است کیفیت زندگی را بهبود بخشد، شدت یا دوره بیماری را تغییر دهد یا حتی درمان کند.
پتانسیل تحول آفرین درمان های هدفمند ژنی برای جامعه عصب شناسی کودکان عمیقاً آشکار است. برای مثال، درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)، توسط سه درمان ژنی مورد تایید اداره غذا و دارو (FDA) در پنج سال گذشته تغییر کرده است. کودکان مبتال به SMA به جای مرگ در اثر یک بیماری به سرعت کشنده، اکنون نه تنها می توانند پیشرفت بیماری را متوقف کنند، بلکه به نقاط عطف رشدی نیز دست یافته است که قبال هرگز توسط کودکان مبتال به SMA به دست نیامده بود. به عنوان مثال، میلاسن، یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO)، برای یک بیمار منفرد با جهش منحصر به فرد CLN7 ساخته و تجویز شد. استراتژی میلاسن نشان داد که یک رویکرد” N-of-1″ یا “سفارشی” )تک بیمار، درمان منحصر به فرد( تا توسعه درمان امکان پذیر است. درمانهای جدید ممکن است تاریخچه طبیعی بیماری های عصبی را تغییر دهند واحتمال مشکلات پزشکی جدید مربوط به مسیر تغییر یافته بیماری یا خود درمان ها آشکار می شوند. در نهایت، با توجه به جدید بودن این درمانهای هدفمند ژنی و آسیب پذیری سیستم عصبی در حال توسعه، توسعه زیرساختها و معیارهایی برای ردیابی و تجزیه و تحلیل اثرات بلندمدت بسیار مهم است. قوانین و مقررات مربوط به استفاده از درمانهای هدفمند ژنی در کودکان باید توسعه داده شود و به طور عادلانه اعمال شود. این قوانین باید شامل تعاریف “بهترین شیوه ها” اعم از انتظارات برای انتخاب ناقل و استانداردهای بالینی، استانداردهایی برای ارزیابی اثربخشی در مدل های حیوانی و انسانی، و الزاماتی برای پیگیری طولانی مدت نتایج، اثربخشی، و اثرات آن باشد. درمان مبتنی بر ژن باید چشم انداز روشنی از سود قابل توجه برای کودک داشته باشد زیرا کودکان مبتلا به بیماری عصبی ظرفیت محدودی برای پذیرش درمان دارند و قادر به ارائه رضایت آگاهانه نیستند. موقعیت های مشکل ساز شامل مواردی مانند درمانی است که نجات دهنده زندگی است اما دارای تأثیر منفی بر باروری بعدی، درمان بیماری که در آن کودک قبل از تجویز درمان به شدت تحت تأثیر قرار گرفته است، یا اینکه اگر در سالهای بعد مشکلاتی آشکار شد، یک درمان پس از انجام “خنثی سازی” انجام نشده باشد.
میزان تأثیر و همچنین طول مدت درمان بر روی سیستم عصبی هنوز نیاز به تحقیقات بیشتری دارد برای مثال، اگر درمان مبتنی بر ژن 15 سال اثربخشی داشته باشد، ممکن است یک دوره درمانی برای یک بیمار 60 ساله مناسب باشد، اما همان درمان برای یک کودک پنج ساله مستلزم در نظر گرفتن تکرار است. درمان اضافی زمانی انجام می گردد که بیمار به 20 سالگی برسد و یا این که خود درمان تحت تأثیر فرآیندهای تکاملی قرار گیرد، به عنوان مثال، میلین سازی مداوم و تولید الیگودندروسیت که به برنامه ریزی هم برای تجویز درمان و هم برای پیگیری بالینی و تحقیقاتی نیاز دارد.
مسائل مربوط به فناوریهای جنینی/درون رحمی باید با مقررات و ملاحظات اخلاقی خاص برای درمان هایی که می توانند باعث بوجود آمدن جهش های ژنتیکی قابل ارثی شوند، ارزیابی شوند. درواقع پتانسیل ویرایش ژنوم خارج از هدف (یعنی تغییرات ژنتیکی ناخواسته) باید در نظر گرفته شود و قبل از استفاده در انسان، هر تلاشی برای به حداقل رساندن این ریسک انجام شود. همچنین، در نظر گرفتن استفاده از درمان های هدفمند ژنی در حال حاضر فقط برای درمان انواع بیماری زا، در مقابل درمان هایی که برای اصلاح یا تغییر تغییرات طبیعی، مانند تقویت هوش در نظر گرفته شده اند، مهم است. پیش از هر چیز زیرساخت های فنی و منابع باید فراهم گردد. در حال حاضر، هیچ دستورالعملی در مورد اینکه چه معرفهای مولکولی (مانند اولیگونوکلئوتیدی آنتیسنس) مجاز به استفاده است یا خیر و یا این که کجا میتوان معرف های تایید شده خاص را دریافت کرد، وجود ندارد. منابع می توانند شامل وکتور “مدولار” باشند که از طریق ارائه دهندگان یا مروج های تایید شده برای آزمایشات بالینی و عملکردهای بالینی در دسترس است. در رابطه با تنوع بخشیدن به درمان های مبتنی بر ناقل در دسترس، توجه دقیق مورد نیاز است. به عنوان مثال، اگر بیمار دارای آنتی بادی علیه یک زیرگروه وکتور ویروسی خاص باشد، در این صورت وجود یک حامل جایگزین مورد نیاز است. روش های جدیدی برای سنجش اثربخشی بلندمدت و توزیع زیستی درمان های هدفمند ژن مورد نیاز است. برای مثال، توسعه روش هایی که امکان درک واضح و درستی را از میزان بیان ژن در بافت هایی که دسترسی به آنها مانند مغزسخت باشد، بسیار مهم است. سرمایه گذاری در زیرساخت های مشترک می تواند به کاهش هزینه های تحقیق و توسعه و هزینه های بیماران کمک کند. داده های مربوط به نتایج باید ثبت، ذخیره و در دسترس عموم قرار گیرد. در حالت مطلوب، چنین پایگاههای اطالعاتی با مشارکت بین دانشگاه، صنعت و دولت ارائه میشود. پیگیری بلند مدت به ویژه برای کودکان مهم است. از آنجایی که اثرات جهش زایی ناخواسته )”سمیت ژنی”( ممکن است تا سال ها پس از تجویز درمان ظاهر نشود، هر گونه سمیت ژنی با طول عمر بیمار بسیار مرتبط خواهد بود.
تشخیص
بسیاری از درمان های جدید هدفمند ژنی تنها زمانی موثر هستند که در مراحل اولیه بیماری انجام شوند. هر گونه تاخیر در تشخیص یا اجرای درمان می تواند به نتایج غیر قابل بازگشتی منجر شود. با این حال، دسترسی به تشخیص و درمان به طور ناعادلانه ای بین کسانی که به این درمان ها نیاز دارند توزیع می شود. برای مثال، میزان تشخیص لکودیستروفی های قابل درمان در گروه های اقلیت کمتر است. بودجه برای حمایت از تحقیقات در مورد استراتژی های تشخیصی توسعه یافته، مانند پنل های غربالگری حامل ژنتیکی قبل از تولد یا غربالگری گسترده نوزادان با توالی یابی نسل بعدی، باید در اولویت قرار گیرد. برنامه های غربالگری نوزادان می توانند دسترسی عادلانه به تشخیص را فراهم کنند و همچنین برای تشخیص زودهنگام برخی بیماری های قابل درمان ضروری هستند. این امر با کاهش هزینه های توالی یابی و افزایش هزینه های اضافه کردن بیماری های قابل درمان بیشتری به غربالگری مبتنی بر روش های بیوشیمیایی، مقرون به صرفه تر خواهند شد. برای مثال، در بریتانیا، حمایت عمومی برای استفاده از توالی یابی نسل بعدی در غربالگری نوزادان وجود دارد. از آنجایی که که درمان های جدید توسعه یافته است و درعمل های بالینی معمولی به کار می روند، آموزش ارائه دهندگان مراقبت های اولیه و متخصصان مغز و اعصاب عمومی حیاتی خواهد بود. تکامل سریع توالی یابی ژنوم و ژنومیکس بالینی در دهه گذشته موانع زیادی را برای تفسیر کارآمد و مؤثر آزمایش های ژنتیکی ایجاد کرده است. مشارکت بیشتر مشاوران ژنتیک و همچنین افزایش الزامات آموزش ژنتیک در رزیدنتی و از طریق ادامه آموزش پزشکی برای غلبه بر این موانع ضروری است. اجباری شدن پوشش بیمه ای ویزیت های مشاوره ژنتیک می تواند یک رویکرد مقرون به صرفه برای ارائه مشاوره ژنتیک قبل و بعد از زایمان به خانواده ها باشد. این مفهوم که بیماری های عصبی به تشخیص دقیق نیاز ندارند، زیرا به ندرت قابل درمان هستند، قدیمی و نادرست است. استراتژی های توسعه یافته تر باید هم در سطح موسسه ای و هم توسط جوامع حرفه ای ایجاد شود تا تأخیرهای غیرضروری در ارزیابی و درمان بیماری های جدید قابل درمان به حداقل برسد. در نهایت با گسترش رویکردهای تشخیصی این امر میسر خواهد بود. همچنین حمایت از مطالعات تحقیقاتی و سپس اجرای توصیه های مبتنی بر شواهد در مورد حوزه های اخلاقی، قانونی و اجتماعی امری بسیار مهم است. با توجه به هزینه های فعلی درمان های هدفمند ژنی، حمایت و تلاش های هماهنگ برای توسعه مدل هایی با بودجه پایدار و عادلانه ضروری است. در مقایسه با استراتژی های توسعه یافته برای ایالت متحده، که تحت پوشش از بیمه خصوصی یا دولتی و بشردوستانه ارائه میشود, مدل های متفاوتی احتمالا در کشورهای دارای مراقبت های بهداشتی جهانی (مانند کانادا یا بریتانیا) مورد نیاز خواهند بود.. با توجه به هزینه پولی بالای درمان های هدفدار ژنی در حال حاضر، در جامعه نیاز فوری به مقرراتی وجود دارد که به توزیع اخلاقی و در دسترس بودن این درمان ها بپردازد. باید به صرفه جویی در مراقبت های بهداشتی ارائه شده توسط یک درمان هدفمند ژنی که در طول عمر بیمار ایجاد می شود، مانند کاهش بستری شدن در بیمارستان یا نیاز به مراقبت های ویژه یا وابستگی به فناوری، توجه شود. به عنوان مثال، هزینه سالانه مراقبت از بیمار مبتلا به دیستروفی عضالنی دوشن50000 دلار است.
توصیه های کلیدی
- زیرساخت هایی باید ایجاد شود تا امکان ارزیابی مداوم اثربخشی، مدت اثر درمان، تاریخچه های طبیعی جدید، و اثرات نامطلوب درمان های هدفمند ژنی طی رشد و طول عمر کامل را فراهم کند.
- برای توسعه شواهد اثربخشی و انتخاب بهترین شیوه ها در مورد نوع لاین های مناسب درمانی اول و دوم و استفاده از طراحی آزمایشی جدید مانند مدل های N-of-1، به منابع نیاز است.
- آموزش پزشکان و تأمین بودجه زیرساختی برای برنامه های مراقبتی از بزرگسالان مخصوص افرادی که بیماری آنها با بقا تا بزرگسالی ناسازگار بوده است باید در اولویت قرار گیرد.
- استراتژی هایی برای تحویل عادلانه و مقرون به صرفه درمان های هدفمند ژن مورد نیاز است. توسعه این راهبردها باید شامل ورودی های چندجانبه باشد.
سیاست های تامین مالی باید در یک فرآیند چندجانبه توسط جامعه ی پزشکان و دانشمندان، بیماران، خانوادهها، متخصصان بعد اخلاقی علم، شرکت های دارویی، و سیستم های مراقبت بهداشتی، و همچنین دولت ها پیش نویس، بازنگری، اصالح و نهایی شود. به عنوان مثال، یک مکانیسم بودجه مرکزی می تواند بر اساس یک مدل مورد توافق توزیع شود و شیوع، شدت بیماری، پیشرفت بیماری و غیره را در نظر گیرد. همه بیماران واجد شرایط یک سیستم اولویت بندی و تخصیص متمرکز مانند آنچه برای دریافت کنندگان پیوند عضو استفاده میشود ایجاد میکنند. ارزیابی و سپس مداخالت نظارتی در رابطه با قیمتهای بسیار بالای درمان های هدفدار ژنی و بازنگری در سیستم های مجوز ثبت اختراع و FDA و اصول اخلاقی شیوه های تجاری پیرامون درمان های بیماری های نادر، مورد نیاز است. از آنجایی که فناوری ها و پیشرفت های علمی که اکنون از درمان های هدفمند ژنی حمایت میکنند شامل سرمایه گذاری های کلان دولت و مردم از طریق حمایت مالیات دهندگان شده است، منطقی است که سیاست های تامین مالی باید با مشارکت همه سهامداران مورد بررسی قرار گیرد. بحث در مورد تصمیمات چگونگی اولویت بندی برای توسعه درمان به دلیل محدودیت منابع مالی و زمانی ضروری است. برای مثال، درمان های فعلی بیماری های ژنتیکی رایج تر از جمله SMA را هدف قرار دادهاند. منطقی است که به اولویت بندی این بیماری ها ادامه دهیم تا تأثیر آنها به حداکثر برسد. با این حال، ویژگی های مهم دیگر بیماری مانند شدت بیماری وجود دارد که با ایجاد اولویت ها نیاز به بررسی دقیق دارد.
نتیجه گیری
افزایش در دسترس بودن درمان های هدفمند ژنی برای بیماریهای عصبی امید جدیدی را برای خانواده های آسیب دیده و چالش های جدیدی را برای زیرساخت های علمی و بالینی که از توسعه و ارائه این درمان ها حمایت میکنند، ارائه می کند. نوزادان و کودکان مبتلا به بیماری های عصبی می توانند از مزایای فوق العاده ی این پیشرفت ها با پتانسیل درمان های همیشگی و نجات بخش بهره ببرند. علی رغم هزینه بالای احتمالی، ممکن است درمان ها برای برخی از این اختلالات نسبت به مراقبت های حمایتی در طول زندگی هزینه کمتری داشته باشند. با توجه به کمبود منابع مالی تحقیقاتی در زمینه عصب شناسی کودکان در مقایسه با عصب شناسی بزرگسالان، تاکید ویژه ای لازم است تا اطمینان حاصل شود که بودجه ویژه برنامه های درمانی ژنتیکی عصب شناسی کودکان در اولویت قرار دارد. تدوین و اجرای مقررات مدبرانه، بالینی و بطور کلی زیرساخت های علمی و مدل های پایداری لازمه ی بکارگیری این علم هستند. راه حل های چالش های پیش آمده پیچیده خواهند بود و باید طیف وسیعی از ذینفعان را در برگیرند. فوریت بکارگیری این علم با پتانسیل فوق العاده ای که برای جلوگیری از عوارض و مرگ و میر نوزادان و کودکان داراست مورد توجه قرار گرفته است.
