- درمـان ضـد رتروویروسـی (ART )در حـال حاضر، تکثیر HIV را سـرکوب مـی کند، تعداد سـلول های CD4 و عملکرد سیسـتم ایمنی بـدن را حفـظ یـا بازیابـی مـی کنـد، شـیوع مـرگ و میـر را کاهش میدهـد و بـه طور کلـی بقـا را بـرای جمعیت عمومـی طولانی میکنـد. دسـتورالعمل هـای درمانی فعلی در سراسـر جهان ،صـرف نظر از بیماری قبلی، علائم، نشـانه هـا، سـطح RNA HIV یا تعداد CD4 ،شـروع درمـان ضـد رتروویروسـی را برای هر کسـی که مبتلا به HIV اسـت، توصیه مـی کند. رژیم هـای درمانی ضد سـلولهای رتروویروسـی خط اول فعلی ،از سـه داروی ضد رتروویروسـی تشـکیل شـده اسـت که غالبا با هم سـازگار بوده و این امکان را به شـما مـی دهد کـه از یک قـرص و یک بـار در روز در رژیـم درمانی اسـتفاده کنید.
این رژیم ها منجر به ســرکوب ویروسی در بیش از 80 %از بیماران مبتال بــه HIV در کارآزمایی های بالینی شده است. یک راهکار، پیشگیری قبل از در معرض قرار گرفتــن
(Pre- exposure prophylaxy (PrEPشــامل دادن داروهای ضد ویروســی بهیک فرد آلوده نشده و در معرض خطر عفونت HIVاست که در برخی از کارآزمایی های بالینی، خطر ابتلا به عفونت را بیش از 85 ٪کاهش می دهد. یک عامل اصلــی که مانع موفقیت گســتردهدر درمــان خوراکی می شــود، پایبندی کمتراز حد مطلــوب اســت. داروهــای طولانی اثرضد رتروویروســی ، به ویژه نــوع تزریقی آنهامیتوانند میزان موفقیت را بهبود بخشند و درعین حال به جلوگیری از انتقال HIV نیز کمک می نمایند.
عوامل طولانی اثر ضد رتروویروس:
میــزان پایبندی پایین همچنیــن باعث کاهش اثربخشــی PrEP خوراکی شــده و فرمول های طولانی اثر می توانند این مشــکالت را به خوبی بهبود بخشند. سرانجام ، در شرایطی که مصرف
داروی خوراکی به دلیل بیماری های گوارشــی عصبی و روانی ممکن اســت دشوار باشد ، درمان تزریقی از نظر بالینی حتی اگر فقط به طور موقت استفاده شود، دارای ارزش بالینی است.
هیچ راهکار طولانی مدت برای درمان یا پیشگیری کار نمی کند مگر اینکه بیماران این نوع داروها را بپذیرند. چندین نظرسنجی از بیمار که به تازگی منتشر شده ، پشتیبانی گســترده و مشتاقانه از فن آوری هــای ضد رتروویروســی طولانی اثر و آهســته رهش (ER / LA )را همراه داشته است. از 400 فرد بالغ که در نظرســنجی در دو کلینیکایالات متحده شــرکت کرده بودند ، بیش از 80٪ در صورتی که اظهار داشــتند که قطعا یا احتمالا فرکانس تزریق یک بار در هر ماه باشــد، تمایل بهجابجایی شــکل مصرف داروی ضد رتروویروسیازخوراکی به تزریقی را دارند اما تمایل به تزریقاتمکرر کمتر بود. در 303 بیمار در سنین 13 تا 24 سال 90-86 ٪اظهار داشتند كه قطعا یا احتمالا در صورتی که تعداد تزریق هر یك تا سه ماه یكبارباشــد، تمایل به جابجایی شــکل مصرف داروی ضد رتروویروسی ازخوراکی به تزریقی را دارند. مزایای داروهای طولانی اثر و آهســته رهش ( LA /ER) برای بیمــاران در معرض خطر HIV یا آنهاییکه در حال حاضر تحت درمان خوراکی می باشندشــامل راحتی از جهت کاهش تکرار مصرف دارو جلوگیری از فرسودگی ناشــی از مصرف قرص و غیره است. شرکت کنندگان در هفته 96 مرحلهIIB کارآزمایــی ، میزان رضایت بســیار بالایی ازCabotegravir طولانــی اثــر(CAB LA)داخلعضلانی و Rilpivirine طولانی اثر(PRV LA)که هر4 یا 8 هفته تجویز می شــد ،نشان دادند. لازمبه ذکر است که شرکت کنندگان در این مطالعه،داروها را بر اســاس تمایل به دستیابی به چنین داروهایی انتخاب کرده اند و ممکن اســت نسبت به جامعه عمومی ،نظرات بهتری نســبت به این محصولات داشته باشند.
ضد رتروویروس های طولانی اثر (برای درمان و پیشگیری) در توسعه بالینیCabotegravir
GSK1265744, CAB )Cabotegravir)یــک مهار کنندهHIV integrase می باشد که از لحاظ ساختاری شبیه به Dolutegravir است. این داروفعالیت قوی در برابر HIV در شرایط آزمایشگاهی درمیان شاخه های HIV از جمله در برابر برخی ازســویه های مقاوم در برابر سایر مهار کننده های اینتگراز را نشــان می دهد. این ترکیب در هر دوشکل خوراکی و طولااریتما و یا تشکیل ندول)نی اثر تزریقی برای درمان وجلوگیری از HIV تولید می شود. مطالعات فاز I و IIa، هر دو شکل تک دوز و مصرف روزانه خوراکی را در شــركت كنندگان غیر آلوده و آلوده به HIV،بیش از 10 روز آزمایش نمود و افزایش متناسب با دوز درغلظت دارو را نشان داده است، میانگیننیمه عمر پلاســمای طولانی مدت، 5.31 ساعتاست و در افراد آلوده به HIV ، در طی 11 روزپساز شــروع درمان ، کاهش قابل توجهی در سطحRNA در HIV مشاهده شــد. در یک مطالعه فازI ،نانوسوسپانسیون 200 میلی گرم بر میلی لیتراز LA CAB را به صورت عضلانی یا زیر جلدی در افراد غیر آلــوده به HIV آزمایش کرده و دریافتندکه تا 52 هفته بعد از تزریق ،غلظت پلاســماییدارو در حـ د قابل انـ دازه گیری بـ ود .-Cabotegravir طوالنــی اثر به طور کلــی ،تحمل خوبی نسبت به سیســتم ایمنی داشــت ، اگرچه اکثر افراد واکنشهای خفیفــی در محل تزریق(درد اریتما و یا تشکیل ندول) را گزارش دادند.
دومطالعه پیشگیری مرحله دوم ، نشان داد که Cabotegravir تزریقی کاملا بی خطر بــوده و در افراد غیر آلوده به ویروس HIV به خوبی تحمل می شــود، اگرچه واکنش در محــل تزریق متداول بود. یک مطالعه در مرحله III بــر روی مردان غیر آلوده به HIV درمعرض خطر ،در حال انجام اســت ؛ این مطالعه مصرف روزانه tenofovir/emtricitabine خوراکی و CAB داخــل عضلانی را که هــر 8 هفته برای پیشگیری از HIV داده می شود ، مقایسه می کند
Rilpivirine
(Rilpivirine (RPV ,TMC278 ، یــک مهار کنندهترانــس کریپتاز معکــوس غیــر نوکلئوزیدی(NNRTI ) اســت که بــه عنوان بخشــی از رژیمدارویی ترکیبی درمان ضد رتروویروسی در فاز III مطالعات ،اثربخشی و ایمنی را نشان داده و برایدرمان عفونت HIV تأیید شده است. خصوصیات فیزیکو شــیمیایی و فارماکولوژیکــی ایــن دارو فرمولاســیون طولانی اثر نانوسوسپانسیون قابل تزریق که مــی تواند هر 4تا8 هفته، یکبار مصرف شود را امکان پذیر می سازد. یک مطالعه فاز یکم غلظت پلاسمایی داروی Rilpivirine طولانی اثر(300 میلی گرم در میلی لیتر) را در مقایســه با داروی خوراکی نشــان داد. یک مطالعه دیگر به بررسی تک دوز RPV طولانی اثر برای پیشگیری پرداخت و نشان داد که غلظت RPV در 6تا8 روز پس از شروع درمان به اوج خود رسیده و طی 12 هفته در پلاســما ، مایع ســرویکو واژینال و بافت واژن و رکتوم مشاهده شد. یک شرکت کننده که به تازگی به HIV آلوده شــده بود، در هفته 12 بامقاومت در برابر RPV مواجه شــد. یک مطالعه سوم نشــان داد که RPV طولانی اثر، رونویسی ویروســی را به طور معنی داری در بافت رکتوم خارج از بدن، سرکوب می کند اما در بافت واژن یا ســرویکس این اتفاق نمی افتــد. یک مطالعهپیشگیری فاز II ، ثابت کرد که تا 8 هفته پس ازتزریق، غلظت RPV به دست آمده به طور مداوم بیشــتر از غلظت مهار کننــده پروتئین تنظیم کننده است.
درمان ترکیبی بــا Cabotegravir و Rilpivirine
در یک مطالعه LATTE( توانمند ســازی درمان ضد رتروویروسی طوالنی اثر) ، 243 نفر که آلوده به HIV بودنــد و درمانی دریافــت نکرده بودند ثبت نام کردنــد و آنالوگ های نوکلئوزید دوگانه
به همراه یــا Cabotegravir خوراکی(10،30 یا 60 میلی گــرم در روز)یا Efavirenz ( کنترل) به مدت 24 هفته دریافت کرده اند. سپس در صورت ســرکوب ویروســی یا با Cabotegravir و RPV
خوراکی روزانــه 25 میلی گرم که جایگزین برایآنالوگ نوکلئوزیدی اســت، ادامه می یابد و یا با آنالوگ نوکلئوزید و efavirenz ( کنترل). در هفته 96 ، 84تا86 درصد از شــرکت کنندگان، سطح
RNA در HIV ، کمتر از50 نسخه / میلی لیتر در کل رژیم های مطالعه داشتند. با توجه به فعالیت ویروس شــناختی مشــابه Efavirenz ، داروی Cabotegravir با دوز 30 میلی گرم به عنوان دوز مطلوب برای مطالعات بعدی انتخاب شد. در اولین مطالعه از ترکیب دو ماده ضد رتروویروسی طولانی اثر قابل تزریق، 40 فرد آلــوده به ویروس HIV به طور روزانه، 30 میلی گرم Cabotegravir خوراکی را برای یک دوره 14 روزه ،دریافت کرده و پس از آن به طور تصادفی برای دریافت رژیم های تزریقی انتخاب شــدند. تمام گروه های تزریقی در مدت 3 روز به غلظت پلاســمایی هدف داروی درمانی رســیدند و تزریق ها به طور کلی به خوبی تحمل می شدند. محققان به این نتیجه رسیدند که یک رژیم دوگانه CAB طولانی اثر و RPV طولانی اثر باید برای یک رژیم تمام تزریقی درمان HIV تحت بررسی بیشــتری قرار گیرد. یک مطالعه LATTE (توانمند سازی درمان ضد رتروویروسی طولانی اثر) مرحله IIb بر روی 286 فرد آلوده به HIV که درمان نشده بودند ،انجام شد که در ابتدا vir/lamivudine – abaca خوراکــی به علاوهvir-Cabotegraخوراکی بــا دوز 30 میلی گرم روزانه به مدت 20 هفته دریافت کردند و سپس به طور تصادفی
بــرای همه افراد با نســبت 1:2:2 رژیم های ضد رتروویروســی نگهدارنده تزریقی Cabotegravir با دوز 400 میلی گــرم و RPV با دوز 600 میلی گرم هر 4 هفته یا Cabotegravir با دوز 600 میلی گــرم و RPV با دوز 900 میلی گــرم هر 8 هفته یا ادامه رژیم خوراکی تجویز شــد. در هفته 96 میــزان RNA در HIV به کمتر از50 نســخه در
میلی لیتــر در 84تا94 ٪از افــراد در خلال رژیم دارویی کاهش یافت. واکنش محل تزریق به طور معمول اتفاق می افتد ، اما تنها دو نفر (کمتر ازیک درصد) شــرکت کننده به همین دلیل ،مطالعه را قطع کردند. محققان نتیجه گرفتند که این دو دارو در رژیم درمانی ضد رتروویروسی نگهدارنده تمام تزریقی با رژیم درمانی خوراکی ،قابل مقایســهاست. این یک مطالعه برجسته بوده و از پیشرفت بالینی بیشتر پشتیبانی می کند. چندین مطالعه فــاز III بزرگتر بــرای یک رژیمدارویــی نگهدارنــده بــا Cabotegravir و RPV تزریقی در حال انجام است:
اولین مطالعه رژیــم دارویی تزریقی طولانی اثر (FLAIR ، )یک مطالعه Noninferiority می باشد که افراد ثبت نام شده توسط داروهایabacavir dolutegravir / lamivudine / ســرکوب گشتند و به طور تصادفــی این رژیم دارویی با یک رژیم دارویــی تمام تزریقــی که هر 4 هفتــه تکرارمیشود، ادامه یافت.
- دریک مطالعه سرکوب طوالنی اثر درمان ضدویروسی (ATLAS ، ) یک مطالعهNoninferiorityکه افراد تحت درمان ضد رتروویروسی (ART )با وایرمی سرکوب شــده برای ادامه درمان، یا رژیمدرمــان ضد رتروویروســی فعلی خــود را ادامه میدهند و یا یــک رژیم تمام تزریقی هر 4 هفتهدریافت می کنند.
- 2M-ATLAS که در آن بــه صورت تصادفی بین دوگروه افراد مبتلا که ویرمی آنها سرکوبشــده دو مدل درمان ضد رتروویروسی تزریقی با تکرار هر 4 هفته در مقابل با تکرار هر 8 هفته
مقایسه صورت می گیرد.
چالش ها و فرصت ها برای درمانو پیشگیری از HIV
اگرچه فرمولاســیون های طولانی اثر/ آهســته رهــش (ER/LA ،)نویــد زیــادی بــرای درمان طولانی مدت و پیشــگیری از عفونــت HIV دارد این رویکردهــا همچنین چالش های مهمی را به
همراه دارد. اگر فرمولاسیون دارو قابل جابجایی یا برگشت پذیر نباشد عوارض جانبی وابسته به دارومانند موارد تزریق عضلانی منحصرا چالش برانگیزاست. در مورد Cabotegravir طولانی اثر و RPV طولانی اثر ، این موضوع با انتخاب داروهای مشابه که در مطالعات بسیار خوب تحمل می شدند موردبحث و مقایســه قرار گرفت. RPV خوراکی قبلاز شــروع مطالعات همتای طولانی اثر خود موردتایید FDA بود. دلیل اصلــی نیاز به تکرار مرحلهخوراکی این دو دارو در مطالعات، اطمینان حاصلکردن از قابل تحمل بودن قبل از شــروع تزریق است. سایر چالش ها عبارتند از: جه باید کرد اگر شرکت کنندگان در مطالعه باردارشدند و چگونهمی توان بیماران مبتلا به ویروس HIV که ویزیتبرای تزریق عضلانی یــا داخل وریدی این داروها را از دست می دهند ،مدیریت کرد. فرمولا سیون زیر جلدی می تواند توسط خود بیمار انجام شوداما هیچ فرمولاسیون ضد رتروویروسی زیر جلدیبا اثر طوالنی و ترشــح طولانی تأیید نشده است. اگر دوز در فواصل منظم تکرار نشود ، فرمول های تزریقی با نیمه عمر طولانی همراه هســتند. درحال حاضر شرکت کنندگان در تحقیق که از اینعوامل برای درمان یا پیشگیری استفاده میکنندموظفند برای جلوگیری از ظهور مقاومت در برابر دارو برای مدت زمان چندماه اقدام به اســتفادهاز ضد رتروویــروس های خوراکــی کنند. براینشانه های درمانی ، مهم اســت که بتوانیم دو یاچند مــاده فعال را با هم ترکیــب کنیم ، اما تنهافرمولاسیون هایی که فارماکوکینتیک منطبق ومنطقی دارند Cabotegravir طولانی اثر و RPVطولانی اثر هستند. چندین فرمول تحقیقاتی کهمی توانند این مشکل را کاهش دهند، در مرحلهپیش بالینی قــرار دارند همچنین امکان ترکیبنسخه های طولانی اثر ازآنتی بادی های خنثیکننده وســیع الطیف با مولکــول های کوچکوجود دارد.راه حــل بالقــوه برای بســیاری از مشــکلات فرمولاســیون داخل عضلانــی، ایمپلنت هایزیر جلدی است که می توانند دارو را به صورتسیســتماتیک تحویــل دهنــد. از مزایای اینفناوری می توان به امکان خارج کردن دستگاه در صورت بروز عوارض جانبی یا تمایل به پایاندادن به درمــان ، کاهش تکــرار دوز به دلیلکندی ترشــح دارو و دوز کمتــر دارو در روز بهدلیل قدرت و خواص فرمولاسیون، اشاره کرد.
نتیجه گیری
رژیم هــای درمانی فعلــی بــرای درمان و پیشــگیری از HIV با دوز یک قــرص و یک بار در روز قدرتمند ، بــی خطر ، قابل تحمل و راحت اســت. با این حــال ، پایبندی برای اثربخشی طولانی مدت بســیار مهم است و رژیم های جدید طولا نی اثر این پتانســیل را دارند تا راحتی را نسبت به رژیم های خوراکی فعلی استاندارد، بهبود بخشند. اگرچه تاکنون فقط یک داروی ضد رتروویروسی طولانی اثر تأیید شده است ، بسیاری از فرمولاسیون های طولانی اثر داروهــا در کالس های داروهای ضد رتروویروســی موجود (مهار کننده هایترانسکریپتاز معکــوس، مهارکنندههایپروتئــاز ، مهارکننــده هــای اینتگــراز)و کلاس هــای جدیدتــر (مهارکننــده هایورود (inhibitors Entry ،)مهارکننــده های کپســید) تحت بررسی در مطالعات بالینی و پیش بالینی هســتند. اگرچه رژیم های ضد رتروویروســی طولانی اثر امیدوار کننده به نظر می رسند ، چالش های مدیریت عوارض جانبی ، تداخلات دارویی، بارداری و غلظت داروهای طوالنی مدت که می تواند به توسعه مقاومت در برابر دارو منجر شود ،وجود دارد.پیشــرفت بیشــتر در درمان و پیشگیری ازعفونت HIV، ناشی از توسعه این فرمول هایطولانی اثر است.
