کدام‌یک از داروهای کموتراپی مسبب سمیت قلبی هستند؟

کدام‌یک از داروهای کموتراپی مسبب سمیت قلبی هستند؟

S. Pharmacist: کاردیوتوکسیسیتی یا سمیت قلبی یکی از عوارض جانبی جدی بسیاری از داروهای کموتراپی معمول است. انواع بسیار مختلفی از این وضعیت وجود دارد، ازجمله، برگشت‌پذیر، برگشت‌ناپذیر، حاد، مزمن و تأخیری. آنچه در زیر می‌آید، اثرات کاردیوتوکسیسیتی، مدیریت آن و تعدیل دوز برای عوامل کموتراپوتیک، همچون آنتراسیکلین، فلوئوروسیل، تاکسان‌ها، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و مهارکننده‌های تیروزین کیناز است که ازنظر می‌گذرد.

کاردیوتوکسیسیتی یا صدمات القایی در اثر داروها به عضله قلب، مانند نارسایی قلبی، صدمات ساختاری و هیپرتانسیون، یکی از اثرات جانبی شناخته‌شده بسیاری از عوامل کموتراپیوتیک رایج است. زمانی کاردیوتوکسیسیتی اطلاق می‌شود که یا علائم نارسایی قلبی با کاهش کسر جهشی بیشتر یا مساوی 5 درصد تا کمتر از 55 درصد وجود داشته باشد یا فقدان علائم همراه با کاهش کسر جهشی بیشتر یا مساوی 10 درصد تا کمتر از 55 درصد.

کاردیوتوکسیسیتی به 4 گروه تقسیم می‌شود: 1) اثرات مستقیم سایتوتوکسیک کموتراپی و اختلال عملکرد قلبی مرتبط با آن (عوامل آلکیله کننده، آنتراسیکلین‌ها، اینترفرون آلفا، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، مهارکننده‌های تیروزین کیناز)، 2) ایسکمی قلبی (آنتی‌بادی‌های آنتی‌تومور، فلوئوروسیل، مهارکننده‌های توپوایزومراز)، 3) آریتمی‌های قلبی (آنتراسیکلین‌ها، دیگر عوامل، نتیجه ایسکمی قلبی)، و 4) پریکاردیت (بلئومایسین، سیکلوفسفامید، سیتارابین).

طبقه‌بندی صدمات

انواع مختلف کاردیوتوکسیسیتی عبارتند از، برگشت‌پذیر، برگشت‌ناپذیر، حاد، مزمن و تاخیری. صدمات برگشت‌ناپذیر به‌صورت نوع 1 و صدمات برگشت‌پذیر به‌صورت نوع 2 طبقه‌بندی می‌شود. صدمه نوع 1 (صدمه مستقیم) اغلب به‌وسیله دوز تجمعی ایجاد می‌شود. صدمه نوع 2 ربطی به دوز تجمعی ندارد. داروهای کموتراپی که می‌توانند منجر به سمیت برگشت‌ناپذیر شوند، عبارتند از آنتراسیکلین‌ها (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin)، عوامل آلکیله کننده (busulfan, carboplatin, carmustine, chlormethine, cisplatin, cyclophosphamide, mitomycin)، تاکسان‌ها (docetaxel, cabazitaxel, paclitaxel)، مهارکننده‌های توپوایزومراز (etoposide, tretinoin, vinca alkaloids) و آنتی‌متابولیت‌ها (cladribine, cytarabine, 5-FU).

شایع‌ترین عوامل کموتراپی که با صدمه نوع 1 ارتباط دارند، آنتراسیکلین‌ها هستند. این دسته از داروها، به‌خصوص doxorubicin، برای درمان انواع مختلف سرطان تجویز می‌شوند، مانند پستان، گاینکولوژیک، سارکوما و لنفوما. مکانیسم‌های کاردیوتوکسیسیتی doxorubicin، درواقع، نکروز و آپوپتوز میوسیت‌های قلبی هستند که به دنبال فیبروز میوکارد ایجاد می‌شوند. کاردیوتوکسیسیتی ناشی از doxorubicin، پروسه‌های مختلفی را در برمی‌گیرد، مانند تشکیل رادیکال‌های آزاد اکسیژن وابسته به آهن و پراکسیداسیون لیپیدها در غشای میتوکندری میوکاردی. این روند منجر به سرکوب DNA، پروتئین‌ها و RNA می‌شود.

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که علت اصلی صدمات نوع 2 را تشکیل می‌دهند، به‌طور گسترده‌ای در مدیریت انواع مختلف سرطان به کار گرفته می‌شوند. عوامل کموتراپی که باعث کاردیوتوکسیسیتی برگشت‌پذیر می‌شوند، عبارتند از تراسوزوماب، بواسیزوماب، لاپاتنیب و سونیتینیب. این داروها ممکن است باعث ایجاد هیپرتانسیون هم شوند.

مدیریت سمیت قلبی

آنتراسیکلین‌ها: مدیریت کاردیوتوکسیسیتی عمدتاً در اطراف سمیت آنتراسیکلین دور می‌زند. البته رویکردهای دیگری هم برای کاهش خطر مرگ سلول قلبی وجود دارد. مطالعات اخیر استفاده پروفیلاکتیک را از مهارکننده ACE و بتابلاکرها در بیماران تحت درمان با داروهای کموتراپی بررسی کرده‌اند. بتابلاکرها با ویژگی‌های آنتی‌اکسیدانت، مانند کارودیلول carvedilol، نشان داده‌اند که خطر سمیت قلبی را کاهش می‌دهند. پروفیلاکسی با مهارکننده ACE اثر مفیدی در پیشگیری از کاهش کسر جهشی نشان نداده‌اند.

عوامل کموتراپی معمول اغلب به‌عنوان درمان‌های استاندارد طلایی بدخیمی‌های مختلف فرض می‌شوند که آن‌هم به اعتبار آشنایی و دهه‌ها داده‌های قابل‌اعتماد است که از آن‌ها حمایت کرده‌اند؛ اما عوامل خاصی در این گروه از داروها به‌عنوان سمیت قلبی ناشی از کموتراپی به‌خوبی شناخته‌شده‌اند، زیرا اثرات سیتوتوکسیک غیراختصاصی بر سلول‌های میوکارد برجای می‌گذارند. در میان این عوامل، آنتراسیکلین‌ها، 5-FU و کپسیتابین بالاترین بروز سمیت قلبی را ایجاد می‌کنند.

به‌طورکلی، بروز سمیت قلبی میان عوامل آنتراسیکلین‌ها 9/0 تا 26 درصد متغیر است و بروز آن به دوز تجمعی و دیگر عوامل خطر، مانند سن، بستگی دارد. آنتراسیکلین‌ها منجر به افزایش رادیکال‌های سمی آزادشده و نتیجه آن، فیبروز و پراکسیداسیون چربی غشاهای سلول‌های قلبی است. این اثرات منجر خواهد شد به سمیت قلبی حاد، مزمن یا تأخیری. علائم سمیت قلبی حاد به‌صورت آریتمی و افزایش natriuretic peptide مغز و سطح تروپونین خود را نشان می‌دهد. البته این علائم یک هفته پس از قطع درمان برگشت پیدا می‌کنند و درمان کموتراپی می‌تواند مدتی بعد دوباره آغاز شود. در سمیت قلبی با شروع تأخیری که ماه‌ها تا سال‌ها پس از درمان رخ می‌دهد، بیماران با کاهش پیش‌رونده در کسر جهشی مواجه می‌شوند که نتیجه‌ای ندارد به‌جز نارسایی، صدمات دریچه‌ای یا آریتمی‌های بدتر.

از میان عوامل دارویی معمول، آنتراسیکلین‌ها بیشترین داده‌ها را در مورد مدیریت و خطر سمیت قلبی به خود اختصاص داده‌اند. به همین دلیل، عوامل دارویی مختلفی برای کاهش بروز و شدت سمیت قلبی در بیماران دریافت کننده آنتراسیکلین‌ها پیشنهادشده است. یکی از این موارد، dexrazoxane است که به‌وسیله جامعه انکولوژی بالینی آمریکا به‌منظور کاهش سمیت قلبی در بیماران مبتلابه سرطان پستان متاستاتیک پستان که تحت درمان با doxorubicin، با دوز بیش از 300 میلی‌گرم/ مترمربع قرار دارند، پیشنهادشده است. به‌غیراز این اندیکاسیون، داروی dexrazoxane برای موارد دیگر به‌طور روتین تجویز نمی‌شود.

گایدلاین‌های کالج کاردیولوژی آمریکا و انجمن قلب آمریکا در مورد نارسایی قلبی، بیماران در معرض خطر سمیت قلبی را در طبقه‌بندی Stage A قرار می‌دهد، بدین معنا که بیماران در معرض خطر ابتلا به نارسایی قلبی قرار دارند و توصیه می‌شود با یک مهارکننده ACE، بلوک کننده گیرنده آنژیوتانسین یا بتابلاکر مانند کارودیول تحت درمان قرار گیرند. مطالعات نشان داده‌اند که تجویز این داروها بروز سمیت قلبی را در این جمعیت از بیماران کاهش می‌دهد. به‌منظور بهبود پارامترهای ایمنی قلبی، تجویز فرمولاسیون liposome-encapsulated از آنتراسیکلین (doxorubicin یا daunorubicin) برای کاهش خطر اختلال عملکرد قلبی مناسب است.

5-FU: بروز سمیت قلبی با 5-FU حدود 20 درصد برآورد می‌شود. داروی فوق به‌صورت بولوس تجویز می‌شود که در مقایسه با تجویز آن به‌صورت اینفیوژن مداوم، خطر سمیت قلبی کمتری دارد. بیماران اغلب با اثرات حاد یا مزمن، از درد قفسه سینه و نارسایی قلبی حاد تا انفارکتوس میوکارد، تظاهر می‌یابند. باید به بیماران هشدار داد که در حین تزریق 5-FU ممکن است دچار درد قفسه سینه، عرق ریزی و تهوع شوند. البته با قطع تزریق، این علائم برگشت‌پذیر هستند. اگر بیماری به دنبال تزریق بعدی، دچار علائم قلبی شود، شانس عوارض جانبی قلبی افزایش می‌یابد، خصوصاً اگر سابقه بیماری عروق کرونر هم وجود داشته باشد. در موارد نادری، تجویز بتابلاکرها، بلوک کننده‌های کانال کلسیم یا نیترات‌ها ممکن است برای کاهش خطر اثرات قلبی آغاز شوند.

تاکسان‌ها: تاکسان‌ها (paclitaxel، docetaxel و cabazitaxel) از علل سمیت قلبی در 3/2 تا 8 درصد از بیماران درمان شده با رژیم‌های دارویی حاوی آن‌ها هستند. اغلب زمانی سمیت قلبی دیده می‌شود که تاکسان‌ها در ترکیب با یک آنتراسیکلین تجویز شود. در واقع، تاکسان با افزایش سطح پلاسمای دارویی مانند doxorubicin، سمیت آنتراسیکلین را تقویت می‌کند. بیماران اغلب با برادی‌کاردی سینوسی بدون علامت تظاهر پیدا می‌کنند. تاکنون، شواهدی مبنی بر تأثیر تاکسان‌ها بر سمیت قلبی دیده نشده و به همین دلیل، پایش روتین بیماران توصیه نمی‌شود. به‌طورمعمول، سمیت قلبی تاکسان‌ها در کنار آنتراسیکلین‌ها نمود پیدا می‌کند؛ مثلاً، زمانی که paclitaxel و doxorubicin به فاصله 15 تا 30 دقیقه از هم تجویز شود، خطر نارسایی قلبی به 20 درصد می‌شود، اما اگر این دو دارو به فاصله 4 تا 6 ساعت از هم تجویز شوند، خطر سمیت قلبی کاهش می‌یابد.

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال: دو داروی Trastuzumab و pertuzumab، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال انسانی شده نوترکیب هستند که گیرنده‌های HER2 را هدف قرار می‌دهند. این داروها اغلب در بیماران مبتلابه سرطان‌های پستان HER2-positive، پانکراس و دیگر سرطان‌ها تجویز می‌شوند. در ترکیب با دیگر عوامل کموتراپی، منجر به افزایش قابل‌توجه در بقای کلی بیماران و پاسخ درمانی می‌شوند. بروز نارسایی قلبی ناشی از Trastuzumab، زمانی که به‌تنهایی تجویز شود، 3 تا 7 درصد و زمانی که با دیگر دارهای کموتراپی ترکیب شود، این میزان به 27 درصد می‌رسد. بالاترین میزان سمیت قلبی زمانی رخ می‌دهد که Trastuzumab با یک آنتراسیکلین تجویز شود. مطالعات مختلف نشان داده‌اند که بروز سمیت قلبی ناشی از Trastuzumab به دوز تجمعی یا دوره درمان بستگی ندارد. Pertuzumab نیز موجب بروز کاردیومیوپاتی می‌شود، اما بروز آن اندک است. اگر کسر جهشی بطن چپ کمتر از 45 درصد شود یا نسبت به پایه اولیه، 10 درصد یا بیشتر کاهش مطلق نشان دهد، تجویز آن برای حداقل 3 هفته باید قطع شود. اگر میزان بهبود 45 درصد یا بیشتر شود، تجویز Pertuzumab می‌تواند از سر گرفته شود؛ اما اگر در ارزیابی‌های انجام‌شده در طول 3 هفته هیچ بهبودی دیده نشود، دارو برای همیشه قطع خواهد شد.

سمیت قلبی که در اثر trastuzumab ایجاد می‌شود، با اثر مهاری آن بر پروتئین‌های HER2 و سیگنال دهی ErbB2 در کاردیومیوسیت‌ها مرتبط است. پروتئین‌های HER2 و سیگنال دهی ErbB2 برای رشد و ترمیم عضلات قلبی ضروری هستند و مهار آن‌ها، اثرات جبران‌ناپذیری را ایجاد می‌کند. سمیت قلبی مرتبط با Trastuzumab ممکن است پس از قطع درمان یا مدیریت مناسب با درمان قلبی، برگشت‌پذیر باشد.

مدیریت بیماران مبتلابه LVD ناشی از Trastuzumab، مورد چالش است. کسر جهشی بطن چپ باید پیش از آغاز درمان با Trastuzumab و پس‌ازآن در فواصل زمانی مناسب در طول درمان، ارزیابی شود. اگر بیماری 16 درصد یا بیشتر نسبت به مقادیر پیش از درمان کاهش مطلق در کسر جهشی بطن چپ پیدا کرد، یا اگر کسر جهشی بطن چپ کمتر از حد نرمال باشد یا 10 درصد یا بیشتر کاهش مطلق در کسر جهشی بطن چپ نسبت به پارامترهای پیش از درمان ایجاد شد، باید دارو را برای حداقل 4 هفته قطع کرد. اگر در طول 4 تا 8 هفته، کسر جهشی بطن چپ به حد طبیعی خود بازگشت و کاهش مطلق از پایه کمتر از 15 درصد یا معادل آن باشد، می‌توان تجویز دارو را دوباره آغاز کرد.

اگر پس از 8 هفته، همچنان کاهش پایدار در کسر جهشی بطن چپ دیده شد یا بیش از 3 قطع درمان به دلیل سمیت قلبی رخ داد، تجویز Trastuzumab برای همیشه منتفی خواهد بود.

یک الگوریتم نشان می‌دهد که اگر در زمان تجویز Trastuzumab، کسر جهشی بطن چپ بیماری کمتر از 40 درصد باشد، دارو باید قطع‌شده و در 3 هفته مجدداً ارزیابی بیمار صورت گیرد. اگر کسر جهشی بطن چپ همچنان کمتر از 40 درصد باشد، باید تجویز دارو را قطع کرده و LVD با مهارکننده‌های ACE و بتابلاکرها درمان شود.

مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز: داروی Sunitinib و sorafenib از دسته داروهای مهارکننده‌ تیروزین‌کیناز است که گیرنده‌های VEGF و PDGF و Kit را مهار می‌کنند. این دو داروی کموتراپی اثربخشی خود را در بیماران مبتلابه رنال سل کارسینومای متاستاتیک و دیگر سرطان‌ها نشان داده‌اند، هرچند که اثرات کاردیوتوکسیک هم دارند. مطالعات مختلف نشان داده‌اند که این دو دارو باعث کاهش 7/2 تا 11 درصدی در systolic LVD و بروز نارسایی احتقانی قلبی می‌شوند. هیپرتانسیون در حدود 47 درصد بیماران درمان شده با sunitinib گزارش‌شده است. Sorafenib منجر به ایسکمی قلبی در حدود 3 درصد بیماران و هیپرتانسیون در 17 تا 43 درصد بیماران می‌شود.

3 داروی Nilotinib، dasatinib و imatinib که از کلاس دارویی مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز هستند، با نارسایی قلبی در ارتباط بوده، Nilotinib و dasatinib منجر به طولانی شدن QT می‌شوند و imatinib نیز با ادم و LVD مرتبط است.

پایش بیماران

پایش قلبی در همه بیماران، پیش از آغاز درمان با عوامل کموتراپی توصیه می‌شود. بیمارانی که تحت درمان با آنتراسیکلین‌ها و trastuzumab قرار دارند، باید در ابتدای دوره درمان، ماه‌ها 3، 6 و 9 حین درمان و درنهایت، 12 و 18 ماه پس از آغاز درمان ازنظر عملکرد قلبی پایش شوند.

بیمارانی که تحت درمان‌های سرطان قرار دارند، باید ازنظر مزایای کاهش خطر قلبی عروقی، از راه کنترل فشارخون، قطع سیگار، کاهش چربی و تغییرات سبک زندگی، تحت مشاوره قرار گیرند. هدف فشارخون 90/140 میلی‌متر جیوه برای اغلب بیماران توصیه می‌شود؛ اما کسانی که هم‌زمان مبتلابه دیابت یا بیماری مزمن کلیوی هم هستند، فشارخون هدف برای آن‌ها 80/130 میلی‌متر جیوه در نظر گرفته می‌شود.

هیپرتانسیون ناشی از Bevacizumab باید با مهارکننده‌های ACE و بلوک کننده‌های کانال کلسیم دی‌هیدروپیریدین مدیریت شوند. MRI استاندارد طلایی ارزیابی عملکرد LV است، هرچند که روشی است گران. تروپونین‌ها، بیومارکرهای اثربخشی برای تشخیص زودهنگام سمیت قلبی هستند و می‌توانند سمیت قلبی ناشی از دارو را در همان مراحل ابتدایی تشخیص دهند، پیش از آنکه هرگونه کاهشی در کسر جهشی بطن چپ رخ دهد. مانیتورینگ دوره‌ای کسر جهشی بطن چپ برای تشخیص سمیت قلبی توصیه می‌شود، اما هنوز هیچ مطالعه‌ای به این موضوع نپرداخته که در چه فواصل زمانی انجام شوند.

ترکیبی از مهارکننده ACE و یک بتابلاکر در بیماران مبتلابه LVD شدیداً توصیه می‌شود. انجام مانیتورینگ دوره‌ای با ECG و الکترولیت‌ها در بیماران در معرض خطر طولانی شدن QT توصیه می‌شود. با در نظر نگرفتن آنتراسیکلین‌ها، سمیت قلبی ناشی از اکثر عوامل کموتراپی برگشت‌پذیر است. باید از مصرف هم‌زمان داروهای کاردیوتوکسیک برحذر بود و تشخیص زودهنگام اختلال عملکرد قلبی بدون علامت اهمیت زیادی دارد.