کم کاری تيروئيد تحت بالينی و بيماریهای قلبی عروقی و ارتباط آن با مرگ ومير

کـم کاری تیروئیـد تحـت بالینـی یـا افزایـش سـطح تیروتروپیـن(TSH )بـا سـطح طبیعـی تیروکسـین آزاد (FT4 ،) اختلالی شـایع اسـت کـه تقریبا10درصـد از افراد بالـغ را تحت تأثیر قـرار میدهـد. یک مطالعـه مـروری قبلی، در افـرادی کـه کـم کاری تیروئید آشـکار دارند و حتـی افـرادی که کـم کاری تیروئید تحت بالینـی دارند، نـا هنجاری های قلبـی عروقی (مانند اختلال عملکـرد بطن چـپ و اختلال درعـروق) گزارش کرده اسـت.

هورمون تیروئید ناکافی باعث اختلال در عملکرد قلبی میشــود و ممکن اســت منجر به برادی کاردی، اختــال عملکرد اندوتلیــال، افزایش ضخامت اینتیما-محیط، عملکرد دیاستولیک، افزایــش مقاومت عروقــی و افیــوژن پریکارد شود؛ همچنین ســایر مطالعات اپیدمیولوژیک ارتباطی بین کمکاری تیروئیــد تحت بالینی یا غلظت TSH نرمال (غلظت TSH سرم در انتهای بــالای محدوده طبیعــی) با دیــس لیپیدمی، افزایش مقاومت به انســولین و فشــارخون بالا در ســندرم متابولیک نشــان داده اند. با وجود این مکانیسمها و شــواهد در مورد بار احتمالی TSH زیاد بر متابولیسم قلبی، پیوند علیتی بالقوه بین کــمکاری تیروئید تحت بالینــی، بیماری قلب یعروقی(CVD )و مرگ نامشخص است. در همین حال، برخی از مطالعات اخیر حاکی است حتی غلظــت TSH در حد نرمال با افزایش خطر ابتلا به CVD و مرگومیر در بین جمعیت عمومی ایالات متحده یا بزرگســالان مبتلا  به بیماری مزمن کلیه همراه است که نشــانگر اهمیت در نظر گرفتن تغییرات در محــدودۀ هنجار TSH هنگام ارزیابی طوالنی عواقب نامطلوب سلاتی اســت. این روش اپیدمیولوژیــک، ارتباط کل عاملی خطرزا با نتیجــه( به عنوان مثال کمکاری تیروئید تحــت بالینی یا غلظــت TSH با نرمال زیاد با مرگومیر) را به ارتباطی مســتقیم (نه از طریق CVD )و ارتباطی غیرمســتقیم (از طریق CVD )تجزیه میکند. تمایز رابطه های مستقیم و غیرمســتقیم به ما کمک میکند تا اثربخشی بالقوه راهبردهــای مداخله را در نظر بگیریم. در صورت وجود ارتباطات غیرمستقیم درخور توجه برای کــمکاری تیروئید تحــت بالینی یا غلظت TSH در حد زیاد نرمــال، غربالگری فعال CVD برای بیماران مبتلا به کــم کاری تیروئید تحت بالینی ممکن است برای کاهش خطر مرگ ومیر در این گروه مفید باشــد. این مطالعه بر اســاس ارتباط بین کمکاری تیروئید و CVD در جمعیت عمومی ایالات متحده انجام شده است. برای آنالیز کردن واسطه ای به منظور بررسی قدرت هرگونه
واسطه، از کم کاری تیروئید تحت بالینی یا غلظت TSH در حد بــاالی نرمال گرفته تــا همه علل مرگومیر از طریق CVD استفاده شده است.

مواد و روشها

•  منابع داده و جمعیت مورد مطالعه ۱۰۱۲۶ شــرکت کننده با ســن بیســت سال با بیشــتر در ثبت نام وجود داشــتند که غلظت TSH و FT4 ســرم آنهــا در دســترس بود که شرکت کنندگان ذیل را حذف کردیم: بدون داده برای آموزش (ده شرکتکننده) سیگار کشیدن (هفت شــرکتکننده) سابقۀ مرگ در نزدیکان یازده شرکت کننده(؛ زنان باردار یا شیرده )189 شرکت کننده(؛ اســتفاده از داروهایی که ممکن اســت عملکرد تیروئید سرم را تغییر دهد، مانند آمیــودارون، جایگزینی هورمــون تیروئید و/یا داروهای ضــد تیروئید (۵۰۸ شــرکتکننده)؛ شــرکت کنندگان با غلظــت TSH ســرم زیر حد کمتر از محــدودۀ طبیعی یــا غلظت FT4 غیرطبیعی سرم (۳۸۱ شرکت کننده) گروه تحلیلی نهایی شامل 9020 شرکتکننده بود.

•  تعریف عملکرد تیروئید سرم TSH سرم از شرکتکنندگان با استفاده از روش ارزیابی ایمنی میکروذرات آنزیم اندازه گیری شد و FT4 سرم با ارزیابی ایمنی آنزیمی دومرحله ای اندازه گیــری شــد. دامنه های طبیعــی TSH و FT4 به ترتیب 0/34 تــا 5/60  L/mIU و 0/6 تا 1/6 نانوگرم در دســی لیتر (برای تبدیل FT4 به پیکومــول در لیتر، ضــرب در 871.12 )تعیین شد. شرکتکنندگان با غلظت TSH و FT4 سرم در محــدودۀ طبیعی، دارای عملکــرد تیروپید نرمال در نظر گرفته شــدند. شرکت کنندگان با غلظت TSH سرم بیشــتر از حد بالایی محدودۀ طبیعی و غلظت FT4 در محدودۀ طبیعی دچار کــمکاری تیروئید تحت بالینــی در نظر گرفته شدند.

 CVD و سایر متغیرها

بیماریهای عروق کرونر و حوادث غیرکشــنده CVD( نارسایی احتقانی قلب، آنژین، انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی) با گزارش خود شخص در ابتدا مشخص شــد. متغیرهای دموگرافیک شــامل ســن، جنس، نژاد/قومیــت و وضعیت تحصیلی پاسخ دهندگان بودند. وضعیت سیگار کشیدن، سابقه سرطان، دیابت، فشارخون بالا یا دیس لیپیدمی و دریافت نسخها ی از استاتین نیز گزارش شد. وزن و قد برای محاسبۀ شاخص توده بدنی اندازه گیری شــد. اندازه گیــری کراتینین ســرم مطابق کتابچه راهنمای آزمایشگاه برای NHANES ۲۰۰۱ تــا 2002 ،2007 تا 2008 ، 2009 تا 2010 و 2011 تا 2012 انجام شد که از آن همان طور که قبلا توضیح داده شــد، نرخ تصفیه گلومرولی تخمین زدهشده (میلی لیتر در دقیقه در 73.1 مترمربع) محاسبه شد.

بحث

با اســتفاده از تجزیه وتحلیل هــا، دریافتیم که CVD ،3.14 درصــد از همبســتگی کم کاری تیروئید تحت بالینی و 9/5درصد از همبستگی TSH با حد بالای نرمال را با همه علل مرگومیر، در نمونــه هــای نماینده ی جمعیــت عمومی بزرگســالان ایالات متحــده میانجی گــری میکنــد. میانجیگری CVD ،به ویــژه در زنان و شــرکتکنندگان شصت ســال و بیشتر، در طبقه  بندی بر اســاس جنس و ســن مشاهده شــد. درحالیکه TSH بــا حد پاییــن نرمال با افزایــش خطر علــل مرگ ومیر همــراه بود، ما شــواهدی مبنی بر میانجیگری CVD برای این گروه پیــدا نکردیم. رهنمودهــای بالینی فعلی انجمن تیروئیــد آمریکایی و انجمــن تیروئید اروپایی درمان کــمکاری تیروئید تحت بالینی را هنگامی کــه L۱۰/mIU TSH یا کمتر(بدون علائم در افراد جوانتر)اســت، توصیه نمیکند. این توصیــه با توجــه دو بررســی جامع اخیر انجام شده اســت که شــواهد راجع به مزایای بالینی درمان جایگزینی هورمون تیروئید برای کیفیت زندگــی یا علائم کــمکاری تیروئید در بزرگسالان ، به ویژه افراد سالخورده با کمکاری تیروئید تحت بالینی، انجام شده است. متاآنالیز
قبلی گزارش داد کمکاری تیروئید تحت بالینی با خطر بیشتر CVD همراه است؛ بنابراین درمان با لووتیروکســین توصیه میشود. وقتی غلظت TSH ســرم به L /mIU ۱۰ یا بیشــتر برســد. یافتهه ا در مورد افزایش خطر مرگومیر در میان شرکت کنندگان با کمکاری تیروئید تحت بالینی (تعریف شــده بــا TSH>5/6MIU/L ) با CVD میانجی گری شده است، در مقایسه با کسانی که غلظت TSH آنها متوسط است، نشان میدهد ســطح بالاتر TSH ممکن اســت عاملی خطرزا برای CVD و همچنین مرگومیر باشــد، حتی هنگامیکه سطح TSH فقط در حد متوسط باال میرود. در مطالعه حاضــر، ارتباطی منحنی U بین غلظت TSH ســرم و خطر مرگومیر، حتی در غلظــت نرمال TSH و FT4 ســرم مشــاهده کردیم. علاوه  بر این، CVD ارتباط بین حد بالا نرمال TSH و مرگومیر را میانجیگری میکند درحالیکه تأثیر غیرمســتقیم تخمین زده شده برای TSH با حــد بالای  نرمال کم اســت، بایدتأثیر این رابطه در نظر گرفته شــود، با توجه به اینکه شرکت کنندگان با TSH با حد بالای نرمال تقریبا یکسوم از کل جمعیت (طبق تعریف)  را در مطالعه حاضر تشکیل میدهند. نتایج حاصل از مطالعات قبلی که به بررســی ارتباط عملکرد تیروئید ســرم در محدودۀ طبیعی و پیامدهای جانبی مختلــف طولانی مــدت پرداخته اند در جمعیتهای مختلف ناسازگار بوده است. Rhee و همکارانــش ارتباطی بیــن حد بالای
غلظت نرمال TSH و میــزان مرگومیر در بین مبتلایان به بیماری مزمن کلیه، ازجمله افرادی که دیالیــز دریافت میکنند، گــزارش دادهاند. یافته های ما پشــتیبانی بیشتری درباره اهمیت در نظر گرفتن تغییرات در محدوده نرمال سطح هورمون تیروئید (ازنظر آمــاری که بین درصد 2/5 و 97/5 در جمعیت سالم تعریف شده است) هنگام ارزیابی خطــرات مرگومیر در جمعیت عمومی ایالات متحده ارائــه میدهند. چندین مکانیســم بالقــوه وجود دارد که ممکن اســت ارتباط کــمکاری تیروئید تحــت بالینی و حد بالای نرمــال TSH( حد پاییــن نرمال عملکرد تیروئید) را با مرگ میانجی گری شــده از طریق CVD توضیح دهــد. هورمــون تیروئید یکی از تنظیم کننده های بســیار مهــم عملکرد قلب و همودینامیک قلبیعروقی است؛ بنابراین سطح ناکافی هورمــون تیروئید باعث به اســتراحت درآمدن ســلولهای عضله صاف عروق و کاهش انقباض قلبی بــا تنظیم جذب کلســیم و بیان چندین پروتئین انقباضی در کاردیومیوسیت ها میشود؛ همچنین سطح پایین هورمون تیروئید مقاومت عروقــی سیســتمیک را افزایش داده و با کاهش اکســید نیتریک در دســترس باعث اختلال  در عملکرد اندوتلیال میشود. مطالعات قبلی گــزارش داده اند عملکــرد پایین تیروئید حتی در محدوده طبیعی با ســندرم متابولیک به دلیل افزایــش مقاومت به انســولین همراه است و ممکن اســت در پیشرفت آترواسکلروز و  خطر ابتلا به CVD نقش داشته باشد. درحالیکه مکانیســمهای زیربنایی دقیق هنوز مشــخص نیستند، مکانیســمهای بیولوژیکی از یافتههای ما پشــتیبانی میکنند که CVD تا حدی ارتباط غلظتهای بیشتر TSH با مرگ را میانجیگری میکند. در تجزیه وتحلیل های طبقه بندی شده، دریافتیــم میانجی گری از طریــق CVD در زنان بیشتر اســت. به طورکلی بهخوبی مشخص شده اســت زنان در معرض خطر بیشــتری به سببکمکاری تیروئید تحت بالینی نسبت به کمکاری عمومی هستند.

مطالعه ای که پیشــتر در نروژ انجام شــده است همچنین ارتباطی بیــن حد بالای نرمال غلظت TSH و CVD در زنان (نه در مــردان)، مطابق با نتایج ما نشــان داده اســت؛ همچنین دریافتیم حد بالای نرمال غلظــت TSH نرمال با افزایش خطــر مرگ ومیــر در شــرکت کنندگان کمتر از شــصت ســال و در شــصت ســال یا بیشتر همراه اســت. بااینحال، ما قــدرت کافی برای برآورد میزان تأثیــر (ازنظر آمــاری معنیدار) در شــرکت کنندگان جوانتر را نداریم؛ زیرا به مطالعــات بزرگتر با دورۀ پیگیــری طولانی تر نیــاز دارند. میانجی گــری CVD در ارتباط بینغلظت بیشــتر TSH و مرگ ومیــر فقط در افراد مســن مشــاهده شــد. اگرچه نباید هورمون درمانی تیروئیــد بهطورمعمول به بیماران مبتالبه کمکاری تیروئید تحت بالینی پیشنهاد شود، یافته های ما حاکی از اهمیت تحقیقات بیشتر درمورد اثربخشی بالینی مداخالت پزشکی )مانند برنامه پیشــگیری از CVD )برای جمعیتهای خاص با کمکاری تیروئید تحت بالینی یا حتی در گروه هایی با حــد پایینی عملکرد نرمال تیروئید است؛ همچنین ارتباطی بین حد پایینی غلظت نرمال TSH( عملکرد تیروئید با حد باالی نرمال) و مرگ ومیر، به ویژه در آقایان و جمعیت جوانتر، مشــاهده کردیم. بااینحال، هیچ مدرکی برای میانجیگــری از طریــق CVD پیــدا نکردیم. مطالعــات قبلی حاکی از افزایــش خطر ابتلا به CVD و مرگ و میــر در بین افــرادی با حد بالایی نرمال عملکرد تیروئید است. گزارش شده است ســطح هورمون تیروئید افزایش یافته بر کیفیت زندگی و عملکرد شــناختی و همچنین سیستم قلبی عروقی در جمعیتهای جوان و میانســال تأثیر منفی میگــذارد. علاوه بر ایــن، کولت و همــکاران گــزارش دادند خطــر مرگ ومیر در غلظتهای کمتر TSH در مردان کمی بیشتر از زنان است. به مطالعات بیشتری برای شناسایی عوامل مســئول برای ارتباط غلظت TSH کمتر با مرگ و تأیید ناهمگونی مشاهده شــده ازنظر
جنس و سن نیاز داریم.

نقاط قوت و محدودیتها

قدرت اصلی این مطالعه تخمین مســیر بالقوه ازغلظت TSH سرم به مرگومیر از طریق CVD در نمونه ای بزرگ از جمعیت عمومی ایالت متحده است که از طریق ارتباط فردی با بانک اطالعاتی مرگ ومیر ملی آمریکا بــا گرفتن دقیق گزارش مرگ اســت. علاوه بر این، از TSH و FT4 ســرمبرای تعریف کــمکاری تیروئید تحــت بالینی اســتفاده کردیم که در مطالعات قبلی به دلیل کمبود داده FT4 اجرا نشــده اســت. بااینحال، مطالعه ما نیــز محدودیتهای مختلفی دارد. در مرحله اول، در نظر گرفتن هرگونه روند یا تغییر در عملکرد تیروئید در طول پیگیری امکان پذیر نبود؛ بنابراین مطالعــه حاضر هیچ اطالعاتی در مــورد اهمیت درمــان با جایگزینــی هورمون تیروئید درصورتیکه ســطح بالای TSH متعاقبا باعث اســتفاده از دارو در شرکت کنندگان شود، ارائه نمی دهــد. دوم، درحالی کــه بعید به نظر میرسد CVD غلظت TSH ســرم را تحت تأثیر قرار دهد و باید احتمال رابطۀ معکوس را در نظر بگیریم (اینکه وضعیت تیروئید شرکت کنندگان قبل از CVD متفــاوت از وضعیــت تیروئید درزمان ورود به مطالعه بود). ســوم، چون CVD وسایر تاریخچه های پزشکی به وسیله خود بیمارگزارش شده بودند، ممکن است عامل میانجی گر و مخدوشگر اشتباه طبقه بندی شده باشند.

نتیجه گیری
با اســتفاده از بانک اطالعاتی ملی بزرگساالن در ایالات متحده، این مطالعه نشــان داد CVD ارتباط بین کمکاری تیروئید تحت بالینی و حد بالای غلظت نرمال TSH با مرگ ومیر را، به ویژه در زنان و  احتمالا  در افراد مســن، میانجیگریمیکند. شواهدی نیافتیم که CVD ارتباط بین  حد پاییــن غلظت نرمال TSH تــا مرگ ومیر را میانجیگری میکند. به مطالعات بیشتری نیاز داریم تا فواید بالینی درمان جایگزینی هورمون تیروئید در نظر گرفته شده برای غلظت TSH در اواسط نرمال یا غربالگری فعال CVD برای افراد با غلظت زیاد TSH را بررسی کنیم.